Fontan Dapagliflozin 试点研究 (FonDap)

背景：

由于中心静脉压 (CVP) 的慢性升高、心输出量受损以及慢性淋巴充血和功能障碍，Fontan 姑息疗法随着时间的推移会出现进行性生理恶化。 因此，在成年后，Fontan 患者的住院率高达每年约 30%，并且几乎普遍在 40 多岁的患者没有心脏移植的情况下死于心力衰竭。 目前，尚无经证实可延长 Fontan 姑息疗法的寿命或改善 Fontan 患者预后的药物疗法。

理由：

鉴于 Fontan 姑息治疗产生的不寻常的生理应激，有理由相信钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 (SGLT2) 抑制剂可能对这个数量不多但不断增长的孤儿病患者群体具有独特的益处。 由于以下原因，SGLT2 抑制剂可能有益。 a) Fontan 患者被设置为心肾综合征。 以 Fontan 衰竭为特征的严重终末器官充血和全身水分增加是由于心输出量受损和长期且独特的 CVP 升高所致。 根据 Dapagliflozin 和预防心力衰竭不良结果 (DAPA) 试验、CANagliflozin 心血管评估研究 (CANVAS) 和 2 型糖尿病患者的 Empagliflozin 心血管结果事件试验的结果，SGLT2 抑制剂似乎在这种情况下具有独特的益处。 此外，Griffin 和 Rao 等人最近证明了恩格列净对肾钠处理的益处，导致血浆容量（预计会降低 CVP）和全身水分（预计会减少终末器官实质水肿和功能障碍）。 基于与达格列净类似的作用机制和类似的有益效果，研究人员预计益处将是 b) 超重的 Fontan 患者预后较差，而 SGLT2 抑制剂可能有助于适度减轻体重。 c) 肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (RAAS) 的激活与 Fontan 循环恶化的进展有关，尽管研究这一假设的临床试验尚未产生积极的结果。 如果 RAAS 假说成立，SGLT2 抑制剂应通过增加钠向致密斑的输送来降低肾素张力。 d) 由于心室收缩和舒张功能逐渐恶化，Fontan 生理机能经常恶化。 炎症通路的激活和心肌细胞钙超载与非 Fontan 相关心力衰竭的这一过程有关，并且可能也在 Fontan 相关心力衰竭中发挥作用。 因此，假定的抗炎作用和由 SGLT2 抑制介导的钠/氢转运蛋白抑制可能有益于预防 Fontan 姑息治疗患者的进行性心力衰竭。

研究设计理由：

这是一项试点研究的标准研究设计，旨在调查 FDA 批准的药物达格列净在新人群中的使用情况，即具有 Fontan 循环的成年患者。 剂量和给药方法将与目前 FDA 批准的相同。 Fontan 循环被选为研究条件，因为它的特征是循环状态在基线时模拟心力衰竭（中心静脉压升高，心输出量受损）。 鉴于此，研究人员认为，在一般心力衰竭人群中看到的疗效将在 Fontan 人群中得到类似的享受。 本研究旨在更准确地定义达格列净在 Fontan 循环中产生的生理变化，目的是提供数据以支持未来对该人群进行具有临床终点的更大规模药物研究。

学习目标：

主要目的是确定 Dapagliflozin 在降低 Fontan 患者的 CVP 方面的疗效（通过测压法测量的外周静脉压 (PVP) 的变化来评估）。 次要目标是研究达格列净对 Fontan 患者的 CVP、全身水分、运动能力和患者报告的健康状况的影响。

样本量：

根据 Tan 等人 (14) 发表的 Fontan 患者 PVP 的可变性，假定 18.4 + 5 毫米汞柱 (mmHg) 下降 4 mmHg 具有临床意义，其中 alpha = 5% 在 80% a总共需要 26 名患者。 允许约 10%，这将产生 29 名患者的目标招募。

统计分析：

对于主要终点，研究人员将使用 ANOVA 作为主要终点比较 PVP 和全身水在基线和研究期结束时的变化。 对于次要终点，研究人员将比较全身水分的变化、运动期间身体能够使用的最大氧气速率、每分钟通气量/二氧化碳产生量、氧脉搏和心肺运动测试期间评估的摄氧效率斜率，患者报告的健康状况结果指标评分由成人先天性心脏病患者报告结果 (ACHD PRO) 在基线和研究期结束时使用方差分析作为次要终点进行评估。