혈우병 A 보균자의 데스모프레신 반응의 유전적 요인 (GIDEHAC)
혈우병 A 보균자에서 데스모프레신에 대한 제8인자 반응에 영향을 미치는 유전적 요인에 대한 연구: GIDEHAC 연구
A형 혈우병(HA)은 남성 5,000명 중 1명에게 영향을 미치는 제8인자(FVIII)의 결핍으로 인해 발생하는 드문 X-연관 출혈 장애입니다1. HA의 보인자는 이형접합성 상태에서 가족성 HA를 담당하는 병원성 변이체를 보유하는 여성입니다. HA 보균자의 약 30%는 FVIII 수치가 낮으므로 비정상적인 출혈 증상이 나타날 수 있습니다2,3. 중등도/경도 HA를 가진 남성과 같은 출혈은 FVIII 농축액이나 데스모프레신으로 치료하거나 예방할 수 있습니다4,5. 이 약물은 내피 세포가 Weibel-Palade 소체에서 von Willebrand 인자(VWF)와 FVIII를 혈류로 빠르게 분비하도록 하는 바소프레신 2형 수용체(V2R) 작용제 역할을 합니다6,7. 그러나 DDAVP 후 FVIII 증가의 작용 메커니즘은 A형 혈우병에서 제대로 이해되지 않은 상태로 남아 있습니다. DDAVP의 한 가지 장점은 내인성 FVIII의 수준을 증가시켜 잠재적으로 면역원성인 외인성 FVIII의 필요성을 피한다는 것입니다. FVIII 농축액보다 가격도 저렴합니다. 마지막으로, 응급실과 수술 시설을 갖춘 모든 병원의 약국에서 더욱 광범위하게 구입할 수 있습니다.
보인자의 DDAVP에 대한 FVIII 반응 프로필은 경도/중등도 HA8-11 남성에서 나타나는 것과 매우 유사하게 나타납니다. DDAVP 후 FVIII 수준은 기본 수준의 2~4배 증가하는 것이 일반적으로 관찰됩니다. 이러한 FVIII 반응은 중요한 개인간 차이를 나타내므로 항출혈 치료에 사용하기 전에 치료 테스트를 수행해야 합니다. 기본 FVIII 수준은 DDAVP 이후 FVIII 피크의 강도를 논리적으로 조절합니다. 그러나 DDAVP 후 FVIII 반응에 영향을 미치는 다른 요인이 있을 가능성이 매우 높습니다. 불행하게도 HA 보균자에서 DDAVP에 대한 FVIII 반응을 설명하는 시리즈는 현재까지 보고된 바가 거의 없으며 여기에는 너무 적은 수의 환자가 포함되어 있어 DDAVP 후 FVIII 약동학(PK)의 변동 요인을 정확하게 분석할 수 없습니다. Candy 등은 HA에 대한 병원성 변종의 심각도나 연령에 따른 차이를 발견하지 못했습니다11. 그러나 본 연구는 17명의 환자만을 포함하는 코호트에서 수행되었기 때문에 신뢰할 수 있는 통계 분석을 하기에는 규모가 너무 작습니다.
GIDEHAC 연구(혈우병 A 보균자에서 데스모프레신 효능의 유전적 영향)는 다음과 같은 목적을 가진 프랑스 연구입니다: HA 보균자의 대규모 회고적 코호트에서 DDAVP 후 FVIII PK에 대한 설명, 이에 영향을 미치는 환자 관련 요인에 대한 연구 FVIII PK, 예측 인구 및 베이지안 기반 모델 구축.
연구 개요
상세 설명
GIDEHAC 연구는 프랑스 혈우병 치료 센터(HTC)에서 정맥 내 데스모프레신을 투여받은 모든 연령의 혈우병 A 보균자를 대상으로 수행된 프랑스의 관찰, 후향적, 다기관 연구입니다.
GIDEHAC 연구의 목적:
- 경증/중등도 HA 환자의 대규모 후향적 코호트에서 데스모프레신 후(DDAVP) FVIII 약동학(PK)에 대한 설명,
- 이 FVIII PK에 영향을 미치는 환자 관련 요인에 대한 연구,
- 예측 인구 및 베이지안 기반 모델 구축
포함 기준:
- F8 유전자 분석을 기반으로 HA 보균자로 진단된 모든 연령의 여성,
- DDAVP 전후에 FVIII 용량과 관련하여 지난 10년 동안 DDAVP를 받은 환자,
- 인자 VIII 수준 측정은 치료 테스트 중, DDAVP 주입 직전 및 주입 후 30분 또는 60분에 최소 2회 실현되었습니다.
제외 기준:
- 항인자 VIII 억제제를 사용하는 환자,
- 연구 참여를 거부하고,
- 연구의 프랑스어 반대 편지와 정보를 이해할 수 없습니다.
DDAVP 치료 테스트에 대한 설명:
DDAVP 치료 테스트의 절차는 국제 및 프랑스 지침에서 권장하는 대로 모든 조사 센터에서 동일했습니다. DDAVP는 항상 0.3-0.4의 용량으로 정맥 내 투여되었습니다. μg.kg-1을 식염수 50mL에 30분에 걸쳐 희석했습니다. 필요한 지혈 매개변수는 DDAVP 주입 전과 주입 후 최소 30분 또는 60분 후의 FVIII 수준입니다. 주입 후 T2h, T4h 및 T6h에서 수행된 후속 FVIII 측정도 테스트 중에 기록됩니다.
수집된 데이터:
본 연구에서 수집된 모든 데이터는 DDAVP 치료 테스트 당시 의료 파일에서 발행되었습니다. 여기에는 다음이 포함됩니다.
- FVIII 활성 수준은 0.109M 구연산나트륨(신선하거나 -80°C에서 보관)에 수집된 혈장에서 1단계 응고 분석으로 측정되었습니다. 이러한 FVIII 수준은 DDAVP 주입 직전과 직후(가능한 경우 24시간까지) 측정되었습니다.
- 가족성 HA를 담당하는 F8 유전자의 병원성 변종,
- 혈액형,
- DDAVP 복용량,
- DDAVP 테스트 중 Von Willebrand 요인 수준,
- 나이,
- 무게,
- 임신 중에 측정된 FVIII 수치,
- 본 연구에 친척이 포함된 경우 가족 관계의 정도.
약동학 분석 다음 FVIII 및 VWF 약동학 매개변수는 혼합 효과에서 비선형 모델을 사용한 구획적 접근법을 사용하여 계산됩니다(MONOLIX 소프트웨어, v2021, Lixsoft): 기초 FVIII 및 DDAVP 후 FVIII 피크(DDAVP 투여 후 측정된 최고 수준), FVIII 회복(recFVIII = 피크 FVIII/기저 FVIII), FVIII 반감기(FVIII T1/2), FVIII 제거, FVIII 곡선 아래 면적(FVIII AUC) 및 FVIII ≥0.5 및 0.8 IU.dL-1의 기간.
DDAVP에 대한 FVIII 반응을 측정하는 점수
DDAVP에 대한 생물학적 반응의 정성적 평가를 위해 Stoof 등이 이전에 보고한 기준을 사용했습니다.
- 절대 반응은 "완전"(피크 FVIII ≥0.5 IU.mL-1), "부분"(FVIII ≥0.3 - <0.5 IU.mL-1) 또는 "무효"(FVIII <0.3 IU.mL-1)였습니다. .
- 상대 반응은 "완전"(recFVIII >3), "부분"(recFVIII ≥2 - <3) 또는 "무효"(recFVIII <2)로 정의되었습니다.
연구 유형
등록 (실제)
연락처 및 위치
연구 장소
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Bordeaux, 프랑스, 33604
- University hospital of Bordeaux
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Brest, 프랑스, 29609
- University Hospital of Brest
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Bron, 프랑스, 69677
- Hospices Civils de Lyon
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Dijon, 프랑스, 21079
- University Hospital of Dijon
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Le Kremlin-Bicêtre, 프랑스, 94270
- University hospital of Bicêtre
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Lille, 프랑스, 59037
- University Hospital of Lille
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Marseille, 프랑스, 13385
- Assistance Publique Hôpitaux de Marseille
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Montpellier, 프랑스, 34295
- University hospital of Montpellier
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Nancy, 프랑스, 54500
- University Hospital of Nancy
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Nantes, 프랑스, 44093
- University Hospital of Nantes
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Rennes, 프랑스, 35033
- University Hospital of Rennes
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Saint-Étienne, 프랑스, 42055
- University Hospital of Saint Etienne
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 어린이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
샘플링 방법
연구 인구
이 연구에는 데스모프레신 전/후 FVIII 수치 측정과 관련하여 지난 10년 동안 데스모프레신 치료 테스트를 받은 모든 연령의 혈우병 A 보균자가 포함됩니다.
데스모프레신 치료 테스트의 모든 절차는 0.3-0.4의 정맥 주입으로 구성되었습니다. μg.kg-1은 30분에 걸쳐 50mL의 식염수 용액에 희석되었으며, 이는 데스모프레신 주입 전과 주입 후 최소 30분 또는 60분 후에 측정된 FVIII 수준과 관련이 있습니다. 주입 후 T2h, T4h 및 T6h에서 수행된 후속 측정도 테스트 중에 기록됩니다.
본 연구에서 수집된 모든 데이터는 데스모프레신 FVIII 및 VWF 전/후 수준, F8 돌연변이, 가족성 혈우병 A 혈액형의 중증도, 데스모프레신 용량, 연령 및 체중을 포함한 의료 파일에서 발행되었습니다.
설명
포함 기준:
- F8 유전학에 기초하여 HA 보인자로 정식 진단된 모든 연령의 여성,
- DDAVP 전후에 FVIII 용량과 관련하여 지난 10년 동안 DDAVP를 받은 환자,
- 인자 VIII 수준 측정은 치료 테스트 중, DDAVP 주입 직전 및 주입 후 30분 또는 60분에 최소 2회 실현되었습니다.
제외 기준:
- 항인자 VIII 억제제를 사용하는 환자,
- 연구 참여를 거부하고,
- 연구의 프랑스어 반대 편지와 정보를 이해할 수 없습니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
코호트 및 개입
그룹/코호트 |
개입 / 치료 |
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변형 Null
이 그룹에는 F8 유전자에 심각한 해로운 영향을 미치는 F8 변종(비센스, 인트론 1 및 22 역위, 대규모 결실, 프레임시프트 및 조기 정지 코돈을 초래하는 소규모 삽입/삭제)을 보유한 환자가 포함됩니다.
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2개 그룹의 경우 모든 환자는 혈장 FVIII 수준의 데스모프레신 전/후 측정과 관련된 정맥 내 DDAVP 0,3-0.4μg/Kg 주입을 받았습니다.
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변형 없음 Null
이 그룹에는 F8 유전자에 약간의 영향을 미치는 F8 변이(미스센스, 스플라이스 변형, 인트론 13의 작은 뉴클레오티드 결실, 프로모터의 변이)를 보유한 환자가 포함됩니다.
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2개 그룹의 경우 모든 환자는 혈장 FVIII 수준의 데스모프레신 전/후 측정과 관련된 정맥 내 DDAVP 0,3-0.4μg/Kg 주입을 받았습니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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"Null 변이" 대 "No Null 변이" 그룹의 환자에서 DDAVP 후 FVIII 피크 비교
기간: DDAVP 주입 후 30~60분 후 FVIII 수준
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DDAVP 주입 후 30분 또는 60분 후에 크로노메트릭 1단계 분석으로 측정된 제8인자 수치
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DDAVP 주입 후 30~60분 후 FVIII 수준
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"Null 변종" 대 "No Null 변종" 그룹 환자의 DDAVP 후 FVIII 회복 비교
기간: DDAVP 주입 전과 주입 후 30~60분의 FVIII 수준
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DDAVP 주입 전(기본 FVIII) 및 주입 후 30분 또는 60분(FVIII 피크)에 크로노메트릭 1단계 분석으로 측정된 인자 VIII 수준.
FVIII 회복 = FVIII 피크/기저 FVIII 비율
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DDAVP 주입 전과 주입 후 30~60분의 FVIII 수준
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"Null 변이" 대 "No Null 변이" 그룹 환자의 DDAVP 후 FVIII 제거 비교
기간: 제8인자 수치는 데스모프레신 주입 후 24시간까지 측정되었습니다.
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주입 후 24시간까지 DDAVP 전후의 크로노메트릭 1단계 분석으로 측정된 인자 VIII 수준
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제8인자 수치는 데스모프레신 주입 후 24시간까지 측정되었습니다.
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"Null 변이" 대 "No Null 변이" 그룹의 환자에서 DDAVP 후 FVIII 곡선 아래 면적(AUC) 비교
기간: 제8인자 수치는 데스모프레신 주입 후 24시간까지 측정되었습니다.
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주입 후 24시간까지 DDAVP 전후의 크로노메트릭 1단계 분석으로 측정된 인자 VIII 수준
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제8인자 수치는 데스모프레신 주입 후 24시간까지 측정되었습니다.
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"Null 변이" 대 "No Null 변이" 그룹의 환자에서 0.5 IU.dL-1 이상으로 표준화된 FVIII을 사용한 DDAVP 후 기간 비교
기간: 제8인자 수치는 데스모프레신 주입 후 24시간까지 측정되었습니다.
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주입 후 24시간까지 DDAVP 전후의 크로노메트릭 1단계 분석으로 측정된 인자 VIII 수준
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제8인자 수치는 데스모프레신 주입 후 24시간까지 측정되었습니다.
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"Null 변이" 대 "No Null 변이" 그룹의 환자에서 0.8 IU.dL-1 이상으로 표준화된 FVIII을 사용한 DDAVP 후 기간 비교
기간: 제8인자 수치는 데스모프레신 주입 후 24시간까지 측정되었습니다.
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주입 후 24시간까지 DDAVP 전후의 크로노메트릭 1단계 분석으로 측정된 인자 VIII 수준
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제8인자 수치는 데스모프레신 주입 후 24시간까지 측정되었습니다.
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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DDAVP 이후 FVIII 피크에 대한 연령의 영향
기간: DDAVP 주입 후 30~60분 후 FVIII 수준
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DDAVP 주입 후 30분 또는 60분 후에 크로노메트릭 1단계 분석으로 측정된 제8인자 수치
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DDAVP 주입 후 30~60분 후 FVIII 수준
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DDAVP 후 FVIII 회복에 대한 연령의 영향
기간: DDAVP 주입 전과 주입 후 30~60분의 FVIII 수준
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DDAVP 주입 전(기본 FVIII) 및 주입 후 30분 또는 60분(FVIII 피크)에 크로노메트릭 1단계 분석으로 측정된 인자 VIII 수준.
FVIII 회복 = FVIII 피크/기저 FVIII 비율
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DDAVP 주입 전과 주입 후 30~60분의 FVIII 수준
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DDAVP 후 FVIII 곡선 아래 영역(AUC)에 대한 연령의 영향
기간: 제8인자 수치는 데스모프레신 주입 후 24시간까지 측정되었습니다.
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DDAVP 주입 전(기본 FVIII) 및 주입 후 30분 또는 60분(FVIII 피크)에 크로노메트릭 1단계 분석으로 측정된 인자 VIII 수준.
FVIII 회복 = FVIII 피크/기저 FVIII 비율
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제8인자 수치는 데스모프레신 주입 후 24시간까지 측정되었습니다.
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FVIII가 0.5 IU.dL-1 이상으로 표준화된 DDAVP 후 기간에 대한 연령의 영향
기간: 제8인자 수치는 데스모프레신 주입 후 24시간까지 측정되었습니다.
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주입 후 24시간까지 DDAVP 전후의 크로노메트릭 1단계 분석으로 측정된 제8인자 수치
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제8인자 수치는 데스모프레신 주입 후 24시간까지 측정되었습니다.
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FVIII가 0.8 IU.dL-1 이상으로 표준화된 DDAVP 후 기간에 대한 연령의 영향
기간: 제8인자 수치는 데스모프레신 주입 후 24시간까지 측정되었습니다.
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주입 후 24시간까지 DDAVP 전후의 크로노메트릭 1단계 분석으로 측정된 제8인자 수치
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제8인자 수치는 데스모프레신 주입 후 24시간까지 측정되었습니다.
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Benoît Guillet, MD PhD, University-hospital of Rennes and Inserm U1085 (IRSET), Faculty of Medicine, University Rennes 1
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
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- Kaufmann JE, Vischer UM. Cellular mechanisms of the hemostatic effects of desmopressin (DDAVP). J Thromb Haemost. 2003 Apr;1(4):682-9. doi: 10.1046/j.1538-7836.2003.00190.x.
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연구 기록 날짜
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연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
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- 2023_GIDEHAC_01
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