Genetiske faktorer for desmopressinresponsen hos bærere af hæmofili A (GIDEHAC)
Undersøgelse af genetiske faktorer, der påvirker faktor VIII-responsen på desmopressin hos bærere af hæmofili A: GIDEHAC-undersøgelsen
Hæmofili A (HA) er en sjælden X-bundet blødningssygdom forårsaget af en mangel på faktor VIII (FVIII), der påvirker 1/5.000 mænd1. Bærere af HA er hunner, der bærer den patogene variant, der er ansvarlig for den familiære HA i en heterozygot status. Omkring 30 % af HA-bærerne har lave FVIII-niveauer og kan derfor have unormale blødningssymptomer2,3. Såsom mænd med moderat/mild HA, blødning kan behandles eller forebygges med enten FVIII-koncentrater eller desmopressin4,5. Dette lægemiddel virker som en vasopressin type 2-receptor (V2R) agonist, der får endotelceller til hurtigt at udskille von Willebrand-faktor (VWF) og FVIII fra Weibel-Palade-legemer til blodbanen6,7. Virkningsmekanismen af post-DDAVP FVIII-stigning er dog stadig dårligt forstået i hæmofili A. En fordel ved DDAVP er, at det øger niveauet af endogen FVIII, og dermed undgår behovet for potentielt immunogen eksogen FVIII. Det er også billigere end FVIII-koncentrater. Endelig er den mere udbredt tilgængelig på apoteker på alle hospitaler med skadestuer og kirurgiske faciliteter.
FVIII-responsprofilen over for DDAVP hos bærere ligner den, der ses hos mænd med mild/moderat HA8-11. En post-DDAVP stigning i FVIII-niveauet på 2-4 gange basalniveauet observeres normalt. Dette FVIII-respons præsenterer en vigtig inter-individuel variation, der gør det nødvendigt at udføre en terapeutisk test før dens anvendelse til den anti-hæmoragiske behandling. Det basale FVIII-niveau betinger logisk intensiteten af post-DDAVP FVIII-toppen. Andre faktorer, der påvirker post-DDAVP FVIII-responset, er dog meget sandsynlige. Desværre er få serier, der beskriver FVIII-responset på DDAVP i HA-bærere, blevet rapporteret til dato, og de inkluderede et for lille antal patienter til præcist at analysere variationsfaktorerne i post-DDAVP FVIII-farmakokinetikken (PK). Candy et al fandt ingen forskel afhængigt af sværhedsgraden af de patogene varianter for HA eller på alder11. Denne undersøgelse blev dog udført i en kohorte, der kun omfattede 17 patienter, og derfor for lille til en pålidelig statistisk analyse.
GIDEHAC-studiet (Genetic Influence of Desmopressin Efficacy in Hemophilia A Carriers) er et fransk studie med følgende formål: beskrivelsen af post-DDAVP FVIII PK i en stor retrospektiv kohorte af HA-bærere, forskning i patientrelaterede faktorer, der påvirker dette FVIII PK, og opbygningen af prædiktive befolknings- og Bayesiansk-baserede modeller.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
GIDEHAC-undersøgelsen er en fransk observationel, retrospektiv og multicentrisk undersøgelse udført i bærere af hæmofili A i alle aldre, som har modtaget intravenøs desmopressin i deres franske hæmofilibehandlingscentre (HTC).
Formål med GIDEHAC-undersøgelsen:
- Beskrivelse af post-desmopressin (DDAVP) FVIII farmakokinetik (PK) i en stor retrospektiv kohorte af patienter med mild/moderat HA,
- Forskning af patientrelaterede faktorer, der påvirker denne FVIII PK,
- Opbygning af prædiktive befolknings- og Bayesiansk-baserede modeller
Inklusionskriterier:
- Kvinder i alle aldre med en bekræftet diagnose af HA-bærere baseret på F8-genanalysen,
- Patienter, der har modtaget DDAVP i løbet af de sidste 10 år, som var forbundet med doser af FVIII før og lige efter DDAVP,
- Faktor VIII-niveaumålinger realiseret mindst 2 gange under den terapeutiske test, lige før DDAVP-infusionen og 30 eller 60 minutter efter.
Eksklusionskriterier:
- Patienter med en anti-faktor VIII-hæmmer,
- Afvisning af at deltage i undersøgelsen,
- Ude af stand til at forstå undersøgelsens franske skrivelse om ikke-modsigelse og information.
Beskrivelse af DDAVP terapeutiske tests:
Proceduren for den terapeutiske DDAVP-test var identisk for alle investigatorcentre som anbefalet af internationale og franske retningslinjer. DDAVP blev derfor altid administreret intravenøst i en dosis på 0,3-0,4 μg.kg-1 fortyndet i 50 ml saltvandsopløsning over 30 minutter. De nødvendige hæmostatiske parametre er FVIII-niveauer før og mindst 30 eller 60 minutter efter DDAVP-infusionen. Efterfølgende FVIII-målinger udført ved T2h, T4h og T6h efter infusionen registreres også under testen.
Indsamlede data:
Alle data indsamlet i denne undersøgelse blev udstedt fra de medicinske filer på tidspunktet for den terapeutiske DDAVP-test. De omfatter:
- FVIII-aktivitetsniveauer målt med et et-trins koagulationsassay fra plasmaer opsamlet i 0,109 M natriumcitrat (frisk eller opbevaret ved -80°C). Disse FVIII-niveauer blev målt lige før og efter DDAVP-infusionen (indtil 24 timer, hvis tilgængelig),
- Den patogene variant af F8-genet, der er ansvarlig for den familiære HA,
- Blodgruppe,
- DDAVP doser,
- Von Willebrand faktor niveauer under DDAVP testen,
- Alder,
- Vægt,
- FVIII-niveauer målt under graviditeter,
- Graden af familiær tilknytning, hvis pårørende indgår i denne undersøgelse.
Farmakokinetiske analyser Følgende FVIII og VWF farmakokinetiske parametre beregnes ved hjælp af en kompartmenttilgang med ikke-lineære modeller ved blandet effekt (MONOLIX software, v2021, Lixsoft): basal FVIII og post-DDAVP FVIII top (højeste niveau målt efter DDAVP administration), FVIII restitution (recFVIII = top FVIII / basal FVIII), FVIII halveringstid (FVIII T1/2), FVIII clearance, FVIII areal under kurven (FVIII AUC) og varighed med FVIII ≥0,5 og 0,8 IE.dL-1.
Scores, der måler FVIII-responsen på DDAVP
Til kvalitativ vurdering af den biologiske respons på DDAVP blev kriterier tidligere rapporteret af Stoof et al brugt:
- Det absolutte respons var enten "komplet" (peak FVIII ≥0,5 IE.mL-1), "delvis" (FVIII ≥0,3 - <0,5 IE.mL-1) eller "nul" (FVIII <0,3 IE.mL-1) .
- Den relative respons blev defineret som "komplet" (recFVIII >3), "delvis" (recFVIII ≥2 - <3) eller "nul" (recFVIII <2).
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
-
Bordeaux, Frankrig, 33604
- University hospital of Bordeaux
-
Brest, Frankrig, 29609
- University Hospital of Brest
-
Bron, Frankrig, 69677
- Hospices Civils de Lyon
-
Dijon, Frankrig, 21079
- University Hospital of Dijon
-
Le Kremlin-Bicêtre, Frankrig, 94270
- University hospital of Bicêtre
-
Lille, Frankrig, 59037
- University Hospital of Lille
-
Marseille, Frankrig, 13385
- Assistance Publique Hôpitaux de Marseille
-
Montpellier, Frankrig, 34295
- University hospital of Montpellier
-
Nancy, Frankrig, 54500
- University Hospital of Nancy
-
Nantes, Frankrig, 44093
- University Hospital of Nantes
-
Rennes, Frankrig, 35033
- University Hospital of Rennes
-
Saint-Étienne, Frankrig, 42055
- University Hospital of Saint Etienne
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
- Barn
- Voksen
- Ældre voksen
Tager imod sunde frivillige
Prøveudtagningsmetode
Studiebefolkning
Undersøgelsen omfatter bærere af hæmofili A i alle aldre, som har haft en terapeutisk desmopressintest i løbet af de sidste 10 år, forbundet med FVIII-niveaumålinger før/efter desmopressin.
Alle procedurer i de terapeutiske desmopressintest omfattede en intravenøs infusion på 0,3-0,4 μg.kg-1 fortyndet i 50 ml saltvandsopløsning over 30 minutter, forbundet med FVIII-niveauer målt før og mindst 30 eller 60 minutter efter desmopressin-infusionen. Efterfølgende målinger udført ved T2h, T4h og T6h efter infusionen registreres også under testen.
Alle data indsamlet i denne undersøgelse blev udstedt fra de medicinske filer, herunder: præ/post desmopressin FVIII og VWF niveauer, F8 mutation, sværhedsgraden af den familiære hæmofili A blodgruppe, desmopressin doser, alder og vægt.
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Kvinder i alle aldre med en formel diagnose af HA-bærere baseret på F8-genetik,
- Patienter, der har modtaget DDAVP i løbet af de sidste 10 år, som var forbundet med doser af FVIII før og lige efter DDAVP,
- Faktor VIII-niveaumålinger realiseret mindst 2 gange under den terapeutiske test, lige før DDAVP-infusionen og 30 eller 60 minutter efter.
Ekskluderingskriterier:
- Patienter med en anti-faktor VIII-hæmmer,
- Afvisning af at deltage i undersøgelsen,
- Ude af stand til at forstå undersøgelsens franske skrivelse om ikke-modsigelse og information
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
Kohorter og interventioner
Gruppe / kohorte |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Varianter Null
Denne gruppe inkluderer patienter, der bærer en F8-variant med en væsentlig skadelig effekt på F8-genet (non-sense, intron 1 og 22 inversioner, store deletioner, små insertioner/deletioner, der fører til et rammeskift og for tidlig stopkodon)
|
For de 2 grupper har alle patienter modtaget en intravenøs DDAVP 0,3-0,4 µg/kg infusion forbundet med præ/post-desmopressin målinger af plasma FVIII niveauer
|
|
Varianter Ingen Null
Denne gruppe inkluderer patienter, der bærer en F8-variant med en mild effekt på F8-genet (missense, splejsningsmodifikation, lille nukleotiddeletion i intron 13 og variant i promotoren)
|
For de 2 grupper har alle patienter modtaget en intravenøs DDAVP 0,3-0,4 µg/kg infusion forbundet med præ/post-desmopressin målinger af plasma FVIII niveauer
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Sammenligning af post-DDAVP FVIII-toppen hos patienter i gruppen "Nul-varianter" vs. "Ingen Null-varianter"
Tidsramme: FVIII-niveauer 30-60 minutter efter DDAVP-infusionen
|
Faktor VIII-niveauer målt med en kronometrisk et-trins-assay 30 eller 60 minutter efter DDAVP-infusionen
|
FVIII-niveauer 30-60 minutter efter DDAVP-infusionen
|
|
Sammenligning af post-DDAVP FVIII opsving hos patienter i gruppen "Nul-varianter" vs. "Ingen Null-varianter"
Tidsramme: FVIII-niveauer før og 30-60 minutter efter DDAVP-infusionen
|
Faktor VIII-niveauer målt med et kronometrisk et-trins-assay før (basal FVIII) DDAVP-infusionen og 30 eller 60 minutter efter (FVIII-top).
FVIII-genvindingen = forholdet FVIII-top/basal FVIII
|
FVIII-niveauer før og 30-60 minutter efter DDAVP-infusionen
|
|
Sammenligning af post-DDAVP FVIII-clearance hos patienter i gruppen "Nul-varianter" vs. "Ingen Null-varianter"
Tidsramme: Faktor VIII-niveauer blev målt indtil 24 timer efter desmopressin-infusionen
|
Faktor VIII-niveauer målt med en kronometrisk et-trins-assay før og efter DDAVP indtil 24 timer efter infusion
|
Faktor VIII-niveauer blev målt indtil 24 timer efter desmopressin-infusionen
|
|
Sammenligning af post-DDAVP FVIII-området under kurven (AUC) hos patienter i gruppen "Nul-varianter" vs. "No Null-varianter"
Tidsramme: Faktor VIII-niveauer blev målt indtil 24 timer efter desmopressin-infusionen
|
Faktor VIII-niveauer målt med en kronometrisk et-trins-assay før og efter DDAVP indtil 24 timer efter infusion
|
Faktor VIII-niveauer blev målt indtil 24 timer efter desmopressin-infusionen
|
|
Sammenligning af post-DDAVP-varigheden med FVIII normaliseret over 0,5 IU.dL-1 hos patienter i gruppen "Nul-varianter" vs. "Ingen Null-varianter"
Tidsramme: Faktor VIII-niveauer blev målt indtil 24 timer efter desmopressin-infusionen
|
Faktor VIII-niveauer målt med en kronometrisk et-trins-assay før og efter DDAVP indtil 24 timer efter infusion
|
Faktor VIII-niveauer blev målt indtil 24 timer efter desmopressin-infusionen
|
|
Sammenligning af post-DDAVP-varigheden med FVIII normaliseret over 0,8 IU.dL-1 hos patienter i gruppen "Nul-varianter" vs. "Ingen Null-varianter"
Tidsramme: Faktor VIII-niveauer blev målt indtil 24 timer efter desmopressin-infusionen
|
Faktor VIII-niveauer målt med en kronometrisk et-trins-assay før og efter DDAVP indtil 24 timer efter infusion
|
Faktor VIII-niveauer blev målt indtil 24 timer efter desmopressin-infusionen
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Påvirkning af alderen på post-DDAVP FVIII-toppen
Tidsramme: FVIII-niveauer 30-60 minutter efter DDAVP-infusionen
|
faktor VIII-niveauer målt med en kronometrisk et-trins-assay 30 eller 60 minutter efter DDAVP-infusionen
|
FVIII-niveauer 30-60 minutter efter DDAVP-infusionen
|
|
Indflydelse af alderen på post-DDAVP FVIII genopretning
Tidsramme: FVIII-niveauer før og 30-60 minutter efter DDAVP-infusionen
|
Faktor VIII-niveauer målt med et kronometrisk et-trins-assay før (basal FVIII) DDAVP-infusionen og 30 eller 60 minutter efter (FVIII-top).
FVIII-genvindingen = forholdet FVIII-top/basal FVIII
|
FVIII-niveauer før og 30-60 minutter efter DDAVP-infusionen
|
|
alderens indflydelse på post-DDAVP FVIII-området under kurven (AUC)
Tidsramme: Faktor VIII-niveauer blev målt indtil 24 timer efter desmopressin-infusionen
|
Faktor VIII-niveauer målt med et kronometrisk et-trins-assay før (basal FVIII) DDAVP-infusionen og 30 eller 60 minutter efter (FVIII-top).
FVIII-genvindingen = forholdet FVIII-top/basal FVIII
|
Faktor VIII-niveauer blev målt indtil 24 timer efter desmopressin-infusionen
|
|
alderens indflydelse på post-DDAVP-varigheden med FVIII normaliseret over 0,5 IE.dL-1
Tidsramme: Faktor VIII-niveauer blev målt indtil 24 timer efter desmopressin-infusionen
|
faktor VIII-niveauer målt med en kronometrisk et-trins-assay før og efter DDAVP indtil 24 timer efter infusion
|
Faktor VIII-niveauer blev målt indtil 24 timer efter desmopressin-infusionen
|
|
alderens indflydelse på post-DDAVP-varigheden med FVIII normaliseret over 0,8 IE.dL-1
Tidsramme: Faktor VIII-niveauer blev målt indtil 24 timer efter desmopressin-infusionen
|
faktor VIII-niveauer målt med en kronometrisk et-trins-assay før og efter DDAVP indtil 24 timer efter infusion
|
Faktor VIII-niveauer blev målt indtil 24 timer efter desmopressin-infusionen
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Benoît Guillet, MD PhD, University-hospital of Rennes and Inserm U1085 (IRSET), Faculty of Medicine, University Rennes 1
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Seaman CD, Xavier F, Ragni MV. Hemophilia A (Factor VIII Deficiency). Hematol Oncol Clin North Am. 2021 Dec;35(6):1117-1129. doi: 10.1016/j.hoc.2021.07.006. Epub 2021 Aug 10.
- Plug I, Mauser-Bunschoten EP, Brocker-Vriends AH, van Amstel HK, van der Bom JG, van Diemen-Homan JE, Willemse J, Rosendaal FR. Bleeding in carriers of hemophilia. Blood. 2006 Jul 1;108(1):52-6. doi: 10.1182/blood-2005-09-3879. Epub 2006 Mar 21.
- Mannucci PM, Vicente V, Alberca I, Sacchi E, Longo G, Harris AS, Lindquist A. Intravenous and subcutaneous administration of desmopressin (DDAVP) to hemophiliacs: pharmacokinetics and factor VIII responses. Thromb Haemost. 1987 Dec 18;58(4):1037-9.
- Leissinger C, Carcao M, Gill JC, Journeycake J, Singleton T, Valentino L. Desmopressin (DDAVP) in the management of patients with congenital bleeding disorders. Haemophilia. 2014 Mar;20(2):158-67. doi: 10.1111/hae.12254. Epub 2013 Aug 12.
- van Galen KPM, d'Oiron R, James P, Abdul-Kadir R, Kouides PA, Kulkarni R, Mahlangu JN, Othman M, Peyvandi F, Rotellini D, Winikoff R, Sidonio RF. A new hemophilia carrier nomenclature to define hemophilia in women and girls: Communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2021 Aug;19(8):1883-1887. doi: 10.1111/jth.15397.
- Kaufmann JE, Vischer UM. Cellular mechanisms of the hemostatic effects of desmopressin (DDAVP). J Thromb Haemost. 2003 Apr;1(4):682-9. doi: 10.1046/j.1538-7836.2003.00190.x.
- Kaufmann JE, Oksche A, Wollheim CB, Gunther G, Rosenthal W, Vischer UM. Vasopressin-induced von Willebrand factor secretion from endothelial cells involves V2 receptors and cAMP. J Clin Invest. 2000 Jul;106(1):107-16. doi: 10.1172/JCI9516.
- Hews-Girard J, Rydz N, Lee A, Goodyear MD, Poon MC. Desmopressin in non-severe haemophilia A: Test-response and clinical outcomes in a single Canadian centre review. Haemophilia. 2018 Sep;24(5):720-725. doi: 10.1111/hae.13586. Epub 2018 Jul 13.
- Kobrinsky NL, Watson CM, Cheang MS, Bishop AJ. Improved hemophilia A carrier detection by DDAVP stimulation of factor VIII. J Pediatr. 1984 May;104(5):718-24. doi: 10.1016/s0022-3476(84)80951-8.
- Casonato A, Dannhauser D, Pontara E, Bertomoro A, Orazi B, Santarossa L, Zerbinati P, Girolami A. DDAVP infusion in haemophilia A carriers: different behaviour of plasma factor VIII and von Willebrand factor. Blood Coagul Fibrinolysis. 1996 Jul;7(5):549-53.
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Anslået)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Anslået)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Hæmatologiske sygdomme
- Blodkoagulationsforstyrrelser, arvelig
- Koagulationsproteinforstyrrelser
- Hæmoragiske lidelser
- Genetiske sygdomme, medfødte
- Blodkoagulationsforstyrrelser
- Hæmofili A
- Lægemidlers fysiologiske virkninger
- Natriuretiske midler
- Hæmostatika
- Koagulanter
- Antidiuretiske midler
- Deamino Arginin Vasopressin
Andre undersøgelses-id-numre
- 2023_GIDEHAC_01
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .