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Fattori genetici della risposta alla desmopressina nei portatori di emofilia A (GIDEHAC)

28 agosto 2023 aggiornato da: Groupe Maladies hémorragiques de Bretagne

Studio dei fattori genetici che influenzano la risposta del fattore VIII alla desmopressina nei portatori di emofilia A: lo studio GIDEHAC

L'emofilia A (HA) è una rara malattia emorragica legata all'X causata da una carenza del fattore VIII (FVIII) che colpisce 1/5.000 maschi1. Le portatrici di HA sono femmine portatrici della variante patogena responsabile dell'HA familiare in stato eterozigote. Circa il 30% dei portatori di HA ha bassi livelli di FVIII e può quindi presentare sintomi di sanguinamento anomali2,3. Come negli uomini con HA moderata/lieve, il sanguinamento può essere trattato o prevenuto sia con concentrati di FVIII che con desmopressina4,5. Questo farmaco agisce come un agonista del recettore di tipo 2 della vasopressina (V2R) che induce le cellule endoteliali a secernere rapidamente il fattore di von Willebrand (VWF) e il FVIII dai corpi di Weibel-Palade nel flusso sanguigno6,7. Tuttavia, il meccanismo d’azione dell’aumento del FVIII post-DDAVP rimane poco compreso nell’emofilia A. Un vantaggio del DDAVP è che aumenta il livello del FVIII endogeno, evitando così la necessità di FVIII esogeno potenzialmente immunogenico. È anche più economico dei concentrati di FVIII. Infine, è più ampiamente disponibile nelle farmacie di tutti gli ospedali dotati di pronto soccorso e strutture chirurgiche.

Il profilo di risposta del FVIII al DDAVP nei portatori appare abbastanza simile a quello osservato negli uomini con HA8-11 lieve/moderata. Si osserva solitamente un aumento post-DDAVP del livello di FVIII pari a 2-4 volte il livello basale. Questa risposta del FVIII presenta un'importante variazione interindividuale rendendo necessario l'effettuazione di un test terapeutico prima del suo utilizzo per il trattamento antiemorragico. Il livello basale di FVIII condiziona logicamente l’intensità del picco di FVIII post-DDAVP. Tuttavia, sono molto probabili altri fattori che influenzano la risposta al FVIII post-DDAVP. Sfortunatamente, fino ad oggi sono state riportate poche serie che descrivono la risposta del FVIII al DDAVP nei portatori di HA e includevano un numero di pazienti troppo piccolo per analizzare con precisione i fattori di variazione nella farmacocinetica (PK) del FVIII post-DDAVP. Candy et al non hanno riscontrato alcuna differenza a seconda della gravità delle varianti patogene per l'HA o dell'età11. Tuttavia, questo studio è stato condotto su una coorte comprendente solo 17 pazienti, quindi troppo piccola per un’analisi statistica affidabile.

Lo studio GIDEHAC (Genetic Influence of Desmopressin Efficacy in Hemophilia A Carriers) è uno studio francese con i seguenti obiettivi: la descrizione della farmacocinetica del FVIII post-DDAVP in un’ampia coorte retrospettiva di portatori di HA, la ricerca dei fattori correlati ai pazienti che influenzano questo FVIII PK e la costruzione di modelli predittivi basati sulla popolazione e bayesiani.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Lo studio GIDEHAC è uno studio francese osservazionale, retrospettivo e multicentrico condotto su portatori di emofilia A di qualsiasi età che hanno ricevuto desmopressina per via endovenosa nei loro Centri francesi di trattamento dell'emofilia (HTC).

Obiettivi dello studio GIDEHAC:

  • Descrizione della farmacocinetica (PK) del FVIII post-desmopressina (DDAVP) in un'ampia coorte retrospettiva di pazienti con HA lieve/moderata,
  • Ricerca sui fattori correlati ai pazienti che influenzano la PK del FVIII,
  • Costruzione di modelli predittivi basati sulla popolazione e bayesiani

Criterio di inclusione:

  • Donne di qualsiasi età con diagnosi confermata di portatrici di HA sulla base dell'analisi del gene F8,
  • Pazienti che hanno ricevuto DDAVP negli ultimi 10 anni associato a dosaggi di FVIII prima e subito dopo DDAVP,
  • Le misurazioni dei livelli di Fattore VIII sono state effettuate almeno 2 volte durante il test terapeutico, subito prima dell'infusione di DDAVP e 30 o 60 minuti dopo.

Criteri di esclusione:

  • Pazienti con un inibitore anti-fattore VIII,
  • Rifiuto di partecipare allo studio,
  • Impossibile comprendere la lettera francese di non opposizione e di informazione dello studio.

Descrizione dei test terapeutici DDAVP:

La procedura del test terapeutico DDAVP era identica per tutti i centri sperimentatori come raccomandato dalle linee guida internazionali e francesi. Il DDAVP è stato quindi sempre somministrato per via endovenosa alla dose di 0,3-0,4 μg.kg-1 diluito in 50 ml di soluzione salina in 30 minuti. I parametri emostatici richiesti sono i livelli di FVIII prima e almeno 30 o 60 minuti dopo l'infusione di DDAVP. Durante il test vengono registrate anche le successive misurazioni del FVIII effettuate a T2h, T4h e T6h dopo l'infusione.

Dati raccolti:

Tutti i dati raccolti in questo studio sono stati emessi dalla cartella clinica al momento del test terapeutico DDAVP. Loro includono:

  • Livelli di attività del FVIII misurati con un test di coagulazione one-stage da plasmi raccolti in citrato di sodio 0,109 M (fresco o conservato a -80°C). Questi livelli di FVIII sono stati misurati subito prima e dopo l’infusione di DDAVP (fino a 24 ore se disponibile),
  • La variante patogena del gene F8 responsabile dell'HA familiare,
  • Gruppo sanguigno,
  • Dosi di DDAVP,
  • Livelli del fattore di Von Willebrand durante il test DDAVP,
  • Età,
  • Peso,
  • Livelli di FVIII misurati durante la gravidanza,
  • Il grado di legame familiare se i parenti sono inclusi in questo studio.

Analisi farmacocinetiche I seguenti parametri farmacocinetici di FVIII e VWF sono calcolati utilizzando un approccio compartimentale con modelli non lineari a effetto misto (software MONOLIX, v2021, Lixsoft): FVIII basale e picco di FVIII post-DDAVP (livello più alto misurato dopo la somministrazione di DDAVP), FVIII recupero (recFVIII = picco di FVIII/FVIII basale), emivita di FVIII (T1/2 di FVIII), clearance di FVIII, area sotto la curva di FVIII (AUC di FVIII) e durata con FVIII ≥0,5 e 0,8 UI.dL-1.

Punteggi che misurano la risposta del FVIII al DDAVP

Per la valutazione qualitativa della risposta biologica al DDAVP sono stati utilizzati i criteri precedentemente riportati da Stoof et al:

  • La risposta assoluta è stata "completa" (picco FVIII ≥0,5 UI.mL-1), "parziale" (FVIII ≥0,3 - <0,5 UI.mL-1) o "nulla" (FVIII <0,3 UI.mL-1) .
  • La risposta relativa è stata definita come "completa" (recFVIII >3), "parziale" (recFVIII ≥2 - <3) o "null" (recFVIII <2).

Tipo di studio

Osservativo

Iscrizione (Effettivo)

361

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Francia
      • Bordeaux, Francia, 33604
        • University hospital of Bordeaux
      • Brest, Francia, 29609
        • University Hospital of Brest
      • Bron, Francia, 69677
        • Hospices Civils de Lyon
      • Dijon, Francia, 21079
        • University Hospital of Dijon
      • Le Kremlin-Bicêtre, Francia, 94270
        • University hospital of Bicêtre
      • Lille, Francia, 59037
        • University Hospital of Lille
      • Marseille, Francia, 13385
        • Assistance Publique Hôpitaux de Marseille
      • Montpellier, Francia, 34295
        • University hospital of Montpellier
      • Nancy, Francia, 54500
        • University Hospital of Nancy
      • Nantes, Francia, 44093
        • University Hospital of Nantes
      • Rennes, Francia, 35033
        • University Hospital of Rennes
      • Saint-Étienne, Francia, 42055
        • University Hospital of Saint Etienne

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

  • Bambino
  • Adulto
  • Adulto più anziano

Accetta volontari sani

N/A

Metodo di campionamento

Campione non probabilistico

Popolazione di studio

Lo studio include portatori di emofilia A di qualsiasi età che sono stati sottoposti a test terapeutico con desmopressina negli ultimi 10 anni, associato a misurazioni dei livelli di FVIII prima/dopo desmopressina.

Tutte le procedure dei test terapeutici con desmopressina prevedevano un'infusione endovenosa di 0,3-0,4 μg.kg-1 diluiti in 50 mL di soluzione salina in 30 minuti, associati ai livelli di FVIII misurati prima e almeno 30 o 60 minuti dopo l'infusione di desmopressina. Durante il test vengono registrate anche le misurazioni successive effettuate a T2h, T4h e T6h dopo l'infusione.

Tutti i dati raccolti in questo studio sono stati emessi dalle cartelle cliniche, inclusi: livelli di FVIII e VWF pre/post desmopressina, mutazione F8, gravità del gruppo sanguigno dell'emofilia A familiare, dosi di desmopressina, età e peso.

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Donne di qualsiasi età con diagnosi formale di portatrici di HA basata sulla genetica F8,
  • Pazienti che hanno ricevuto DDAVP negli ultimi 10 anni associato a dosaggi di FVIII prima e subito dopo DDAVP,
  • Le misurazioni dei livelli di Fattore VIII sono state effettuate almeno 2 volte durante il test terapeutico, subito prima dell'infusione di DDAVP e 30 o 60 minuti dopo.

Criteri di esclusione:

  • Pazienti con un inibitore anti-fattore VIII,
  • Rifiuto di partecipare allo studio,
  • Impossibile comprendere la lettera francese di non opposizione e di informazione dello studio

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

Coorti e interventi

Gruppo / Coorte
Intervento / Trattamento
Varianti Nulla
Questo gruppo comprende pazienti portatori di una variante F8 con un importante effetto deleterio sul gene F8 (non senso, inversioni degli introni 1 e 22, grandi delezioni, piccole inserzioni/delezioni che portano a un frameshift e un codone di stop prematuro).
Droga: Desmopressina
Per i 2 gruppi, tutti i pazienti hanno ricevuto un'infusione endovenosa di DDAVP 0,3-0,4 µg/Kg associata a misurazioni pre/post-desmopressina dei livelli plasmatici di FVIII
Varianti No Nullo
Questo gruppo comprende pazienti portatori di una variante F8 con un lieve effetto sul gene F8 (misssenso, modificazione della giunzione, piccola delezione nucleotidica nell'introne 13 e variante nel promotore)
Droga: Desmopressina
Per i 2 gruppi, tutti i pazienti hanno ricevuto un'infusione endovenosa di DDAVP 0,3-0,4 µg/Kg associata a misurazioni pre/post-desmopressina dei livelli plasmatici di FVIII

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Confronto del picco di FVIII post-DDAVP nei pazienti del gruppo "Varianti Null" vs "No varianti Null"
Lasso di tempo: Livelli di FVIII 30-60 minuti dopo l'infusione di DDAVP
Livelli di fattore VIII misurati con un test cronometrico a fase singola 30 o 60 minuti dopo l'infusione di DDAVP
Livelli di FVIII 30-60 minuti dopo l'infusione di DDAVP
Confronto del recupero del FVIII post-DDAVP nei pazienti del gruppo "Varianti Null" vs "No varianti Null"
Lasso di tempo: Livelli di FVIII prima e 30-60 minuti dopo l'infusione di DDAVP
Livelli di fattore VIII misurati con un dosaggio cronometrico a una fase prima (FVIII basale) l'infusione di DDAVP e 30 o 60 minuti dopo (picco di FVIII). Il recupero del FVIII = rapporto picco FVIII/FVIII basale
Livelli di FVIII prima e 30-60 minuti dopo l'infusione di DDAVP
Confronto della clearance del FVIII post-DDAVP nei pazienti del gruppo "Varianti Null" vs "No varianti Null"
Lasso di tempo: I livelli di fattore VIII sono stati misurati fino a 24 ore dopo l'infusione di desmopressina
Livelli di fattore VIII misurati con un test cronometrico one stage prima e dopo DDAVP fino a 24 ore dopo l'infusione
I livelli di fattore VIII sono stati misurati fino a 24 ore dopo l'infusione di desmopressina
Confronto dell'area sotto la curva (AUC) del FVIII post-DDAVP nei pazienti del gruppo "Varianti Null" vs "Nessuna variante Null"
Lasso di tempo: I livelli di fattore VIII sono stati misurati fino a 24 ore dopo l'infusione di desmopressina
Livelli di fattore VIII misurati con un test cronometrico one stage prima e dopo DDAVP fino a 24 ore dopo l'infusione
I livelli di fattore VIII sono stati misurati fino a 24 ore dopo l'infusione di desmopressina
Confronto della durata post-DDAVP con FVIII normalizzato superiore a 0,5 UI.dL-1 nei pazienti del gruppo "Varianti Null" vs "No varianti Null"
Lasso di tempo: I livelli di fattore VIII sono stati misurati fino a 24 ore dopo l'infusione di desmopressina
Livelli di fattore VIII misurati con un test cronometrico one stage prima e dopo DDAVP fino a 24 ore dopo l'infusione
I livelli di fattore VIII sono stati misurati fino a 24 ore dopo l'infusione di desmopressina
Confronto della durata post-DDAVP con FVIII normalizzato superiore a 0,8 UI.dL-1 nei pazienti del gruppo "Varianti Null" vs "No Varianti Null"
Lasso di tempo: I livelli di fattore VIII sono stati misurati fino a 24 ore dopo l'infusione di desmopressina
Livelli di fattore VIII misurati con un test cronometrico one stage prima e dopo DDAVP fino a 24 ore dopo l'infusione
I livelli di fattore VIII sono stati misurati fino a 24 ore dopo l'infusione di desmopressina

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Influenza dell’età sul picco del FVIII post-DDAVP
Lasso di tempo: Livelli di FVIII 30-60 minuti dopo l'infusione di DDAVP
livelli di fattore VIII misurati con un test cronometrico a una fase 30 o 60 minuti dopo l'infusione di DDAVP
Livelli di FVIII 30-60 minuti dopo l'infusione di DDAVP
Influenza dell'età sul recupero del FVIII post-DDAVP
Lasso di tempo: Livelli di FVIII prima e 30-60 minuti dopo l'infusione di DDAVP
Livelli di fattore VIII misurati con un dosaggio cronometrico a una fase prima (FVIII basale) l'infusione di DDAVP e 30 o 60 minuti dopo (picco di FVIII). Il recupero del FVIII = rapporto picco FVIII/FVIII basale
Livelli di FVIII prima e 30-60 minuti dopo l'infusione di DDAVP
influenza dell’età sull’area sotto la curva del FVIII post-DDAVP (AUC)
Lasso di tempo: I livelli di fattore VIII sono stati misurati fino a 24 ore dopo l'infusione di desmopressina
Livelli di fattore VIII misurati con un dosaggio cronometrico a una fase prima (FVIII basale) l'infusione di DDAVP e 30 o 60 minuti dopo (picco di FVIII). Il recupero del FVIII = rapporto picco FVIII/FVIII basale
I livelli di fattore VIII sono stati misurati fino a 24 ore dopo l'infusione di desmopressina
influenza dell'età sulla durata post-DDAVP con FVIII normalizzato superiore a 0,5 UI.dL-1
Lasso di tempo: I livelli di fattore VIII sono stati misurati fino a 24 ore dopo l'infusione di desmopressina
livelli di fattore VIII misurati con un test cronometrico one stage prima e dopo DDAVP fino a 24 ore dopo l'infusione
I livelli di fattore VIII sono stati misurati fino a 24 ore dopo l'infusione di desmopressina
influenza dell'età sulla durata post-DDAVP con FVIII normalizzato sopra 0,8 UI.dL-1
Lasso di tempo: I livelli di fattore VIII sono stati misurati fino a 24 ore dopo l'infusione di desmopressina
livelli di fattore VIII misurati con un test cronometrico one stage prima e dopo DDAVP fino a 24 ore dopo l'infusione
I livelli di fattore VIII sono stati misurati fino a 24 ore dopo l'infusione di desmopressina

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Groupe Maladies hémorragiques de Bretagne

Investigatori

  • Investigatore principale: Benoît Guillet, MD PhD, University-hospital of Rennes and Inserm U1085 (IRSET), Faculty of Medicine, University Rennes 1

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

1 gennaio 2022

Completamento primario (Effettivo)

1 gennaio 2023

Completamento dello studio (Effettivo)

1 aprile 2023

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

28 agosto 2023

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

28 agosto 2023

Primo Inserito (Stimato)

31 agosto 2023

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Stimato)

31 agosto 2023

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

28 agosto 2023

Ultimo verificato

1 agosto 2023

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 2023_GIDEHAC_01

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

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INDECISO

Descrizione del piano IPD

Non è ancora noto se ci sarà un piano per rendere disponibili gli IPD

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

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