Czynniki genetyczne odpowiedzi na desmopresynę u nosicieli hemofilii A (GIDEHAC)

Badanie GIDEHAC jest francuskim badaniem obserwacyjnym, retrospektywnym i wieloośrodkowym przeprowadzonym u nosicieli hemofilii A w każdym wieku, którzy otrzymywali dożylną desmopresynę we francuskich ośrodkach leczenia hemofilii (HTC).

Cele badania GIDEHAC:

• Opis farmakokinetyki (PK) FVIII (PK) po desmopresynie (DDAVP) w dużej retrospektywnej kohorcie pacjentów z łagodnym/umiarkowanym HA,
• Badanie czynników związanych z pacjentem wpływających na PK FVIII,
• Budowa predykcyjnych modeli populacyjnych i modeli bayesowskich

Kryteria przyjęcia:

• Kobiety w każdym wieku z potwierdzonym rozpoznaniem nosicieli HA na podstawie analizy genu F8,
• Pacjenci otrzymujący DDAVP w ciągu ostatnich 10 lat, co wiązało się z dawkowaniem FVIII przed i tuż po DDAVP,
• Pomiary poziomu czynnika VIII wykonano co najmniej 2 razy podczas testu terapeutycznego, tuż przed wlewem DDAVP i 30 lub 60 minut po nim.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z inhibitorem czynnika VIII,
• Odmowa wzięcia udziału w badaniu,
• Nie rozumiem francuskiego listu o braku sprzeciwu i informacji zawartego w badaniu.

Opis testów terapeutycznych DDAVP:

Procedura testu terapeutycznego DDAVP była identyczna we wszystkich ośrodkach badawczych, zgodnie z zaleceniami międzynarodowymi i francuskimi. DDAVP podawano więc zawsze dożylnie w dawce 0,3-0,4 μg.kg-1 rozcieńczony w 50 ml roztworu soli fizjologicznej w ciągu 30 minut. Wymagane parametry hemostatyczne to poziomy FVIII przed i co najmniej 30 lub 60 minut po wlewie DDAVP. Podczas badania rejestrowane są także kolejne pomiary FVIII wykonane w T2h, T4h i T6h po infuzji.

Zebrane dane:

Wszystkie dane zebrane w tym badaniu pochodzą z dokumentacji medycznej obowiązującej w momencie wykonania testu terapeutycznego DDAVP. Zawierają:

• Poziomy aktywności FVIII mierzono jednoetapowym testem krzepnięcia z osoczy zebranych w 0,109 M cytrynianie sodu (świeżym lub przechowywanym w temperaturze -80°C). Te poziomy FVIII mierzono tuż przed i po wlewie DDAVP (do 24 godzin, jeśli było to możliwe),
• Patogenny wariant genu F8 odpowiedzialny za rodzinny HA,
• Grupa krwi,
• dawki DDAVP,
• poziomy czynnika von Willebranda w teście DDAVP,
• Wiek,
• Waga,
• Poziom FVIII mierzony podczas ciąży,
• Stopień powiązania rodzinnego, jeśli w badaniu uwzględniono krewnych.

Analizy farmakokinetyczne Następujące parametry farmakokinetyczne FVIII i VWF obliczono stosując podejście kompartmentowe z modelami nieliniowymi przy mieszanym działaniu (oprogramowanie MONOLIX, wersja 2021, Lixsoft): podstawowy FVIII i pik FVIII po DDAVP (najwyższy poziom zmierzony po podaniu DDAVP), FVIII odzysk (recFVIII = szczyt FVIII / podstawowy FVIII), okres półtrwania FVIII (FVIII T1/2), klirens FVIII, obszar pod krzywą FVIII (FVIII AUC) i czas trwania z FVIII ≥0,5 i 0,8 IU.dL-1.

Wyniki mierzące odpowiedź FVIII na DDAVP

Do jakościowej oceny odpowiedzi biologicznej na DDAVP zastosowano kryteria podane wcześniej przez Stoofa i wsp.:

• Odpowiedź bezwzględna była albo „całkowita” (szczyt FVIII ≥0,5 IU.mL-1), „częściowa” (FVIII ≥0,3–<0,5 IU.mL-1) lub „zerowa” (FVIII <0,3 IU.mL-1). .
• Względną odpowiedź zdefiniowano jako „całkowitą” (recFVIII > 3), „częściową” (recFVIII ≥2 - <3) lub „zerową” (recFVIII <2).