Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Genetické faktory odpovědi na desmopresin u přenašečů hemofilie A (GIDEHAC)

28. srpna 2023 aktualizováno: Groupe Maladies hémorragiques de Bretagne

Studie genetických faktorů ovlivňujících odpověď faktoru VIII na desmopresin u přenašečů hemofilie A: studie GIDEHAC

Hemofilie A (HA) je vzácná X-vázaná krvácivá porucha způsobená nedostatkem faktoru VIII (FVIII) postihující 1/5 000 mužů1. Přenašečky HA jsou ženy nesoucí patogenní variantu odpovědnou za familiární HA v heterozygotním stavu. Asi 30 % přenašečů HA má nízké hladiny FVIII, a proto mohou mít abnormální krvácivé příznaky2,3. Jako u mužů se střední/mírnou HA lze krvácení léčit nebo mu lze předejít buď koncentráty FVIII nebo desmopresinem4,5. Tento lék působí jako agonista receptoru vazopresinu typu 2 (V2R), který způsobuje, že endoteliální buňky rychle vylučují von Willebrandův faktor (VWF) a FVIII z Weibel-Paladeho tělísek do krevního řečiště6,7. Mechanismus účinku post-DDAVP zvýšení FVIII však zůstává u hemofilie A nedostatečně objasněn. Jednou výhodou DDAVP je, že zvyšuje hladinu endogenního FVIII, čímž se vyhne potřebě potenciálně imunogenního exogenního FVIII. Je také levnější než koncentráty FVIII. Konečně je šířeji dostupný v lékárnách ve všech nemocnicích s pohotovostními a chirurgickými zařízeními.

Profil odpovědi FVIII na DDAVP u přenašečů se zdá být docela podobný profilu pozorovanému u mužů s mírnou/střední HA8-11. Obvykle je pozorováno zvýšení hladiny FVIII po DDAVP na 2-4násobek bazální hladiny. Tato odpověď FVIII představuje důležitou interindividuální variaci, která vyžaduje provedení terapeutického testu před jejím použitím pro antihemoragickou léčbu. Bazální hladina FVIII logicky podmiňuje intenzitu píku FVIII po DDAVP. Další faktory ovlivňující post-DDAVP FVIII odpověď jsou však velmi pravděpodobné. Naneštěstí bylo dosud hlášeno několik sérií popisujících reakci FVIII na DDAVP u přenašečů HA a zahrnovaly příliš malý počet pacientů na přesnou analýzu faktorů variace ve farmakokinetice FVIII (PK) po DDAVP. Candy et al nenašli žádný rozdíl v závislosti na závažnosti patogenních variant pro HA nebo na věku11. Tato studie však byla provedena v kohortě zahrnující pouze 17 pacientů, proto je příliš malá pro spolehlivou statistickou analýzu.

Studie GIDEHAC (Genetic Influence of Desmopressin Efficacy in Hemophilia A Carriers) je francouzská studie s následujícími cíli: popis post-DDAVP FVIII PK u velké retrospektivní kohorty přenašečů HA, výzkum faktorů souvisejících s pacienty, které to ovlivňují FVIII PK a vytváření prediktivních populačních a Bayesovských modelů.

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Studie GIDEHAC je francouzská observační, retrospektivní a multicentrická studie prováděná u přenašečů hemofilie A jakéhokoli věku, kteří dostávali intravenózní desmopresin ve svých francouzských centrech pro léčbu hemofilie (HTC).

Cíle studie GIDEHAC:

  • Popis farmakokinetiky (PK) FVIII po desmopresinu (DDAVP) u velké retrospektivní kohorty pacientů s mírnou/střední HA,
  • Výzkum faktorů souvisejících s pacienty, které ovlivňují tuto FVIII PK,
  • Tvorba prediktivních populačních a Bayesovských modelů

Kritéria pro zařazení:

  • Ženy v jakémkoli věku s potvrzenou diagnózou přenašečů HA na základě analýzy genu F8,
  • Pacienti, kteří dostávali DDAVP během posledních 10 let, což bylo spojeno s dávkami FVIII před a těsně po DDAVP,
  • Měření hladin faktoru VIII bylo provedeno nejméně dvakrát během terapeutického testu, těsně před infuzí DDAVP a 30 nebo 60 minut po.

Kritéria vyloučení:

  • Pacienti s inhibitorem faktoru VIII,
  • Odmítnutí zúčastnit se studie,
  • Nerozumím francouzskému dopisu o nesouhlasu a informacím ve studii.

Popis terapeutických testů DDAVP:

Postup terapeutického testu DDAVP byl identický pro všechna zkoušející centra podle doporučení mezinárodních a francouzských guidelines. DDAVP byl tak vždy podáván intravenózně v dávce 0,3-0,4 μg.kg-1 zředěný v 50 ml fyziologického roztoku po dobu 30 minut. Požadované hemostatické parametry jsou hladiny FVIII před a alespoň 30 nebo 60 minut po infuzi DDAVP. Následná měření FVIII provedená v T2h, T4h a T6h po infuzi se také zaznamenají během testu.

Shromážděná data:

Všechna data shromážděná v této studii byla získána z lékařské dokumentace v okamžiku terapeutického testu DDAVP. Obsahují:

  • Hladiny aktivity FVIII měřené jednostupňovým testem srážení z plazmy odebrané v 0,109 M citrátu sodném (čerstvém nebo skladovaném při -80 °C). Tyto hladiny FVIII byly měřeny těsně před a po infuzi DDAVP (do 24 hodin, pokud byla k dispozici),
  • Patogenní varianta genu F8 zodpovědná za familiární HA,
  • Krevní skupina,
  • DDAVP dávky,
  • Hladiny von Willebrandova faktoru během testu DDAVP,
  • Stáří,
  • Hmotnost,
  • Hladiny FVIII měřené během těhotenství,
  • Míra rodinné vazby, pokud jsou do této studie zahrnuti příbuzní.

Farmakokinetické analýzy Následující farmakokinetické parametry FVIII a VWF se vypočítají pomocí kompartmentového přístupu s nelineárními modely se smíšeným účinkem (MONOLIX software, v2021, Lixsoft): bazální FVIII a vrchol FVIII po DDAVP (nejvyšší hladina naměřená po podání DDAVP), FVIII zotavení (recFVIII = vrchol FVIII / bazální FVIII), poločas FVIII (FVIII T1/2), clearance FVIII, plocha FVIII pod křivkou (FVIII AUC) a trvání s FVIII ≥0,5 a 0,8 IU.dL-1.

Skóre měřící odpověď FVIII na DDAVP

Pro kvalitativní hodnocení biologické odpovědi na DDAVP byla použita kritéria dříve publikovaná Stoofem et al:

  • Absolutní odpověď byla buď „úplná“ (vrchol FVIII ≥0,5 IU.mL-1), „částečná“ (FVIII ≥0,3 – <0,5 IU.mL-1) nebo „nulová“ (FVIII <0,3 IU.mL-1) .
  • Relativní odpověď byla definována jako "úplná" (recFVIII >3), "částečná" (recFVIII ≥2 - <3) nebo "nulová" (recFVIII <2).

Typ studie

Pozorovací

Zápis (Aktuální)

361

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Francie
      • Bordeaux, Francie, 33604
        • University hospital of Bordeaux
      • Brest, Francie, 29609
        • University Hospital of Brest
      • Bron, Francie, 69677
        • Hospices Civils de Lyon
      • Dijon, Francie, 21079
        • University Hospital of Dijon
      • Le Kremlin-Bicêtre, Francie, 94270
        • University hospital of Bicêtre
      • Lille, Francie, 59037
        • University Hospital of Lille
      • Marseille, Francie, 13385
        • Assistance Publique Hôpitaux de Marseille
      • Montpellier, Francie, 34295
        • University hospital of Montpellier
      • Nancy, Francie, 54500
        • University Hospital of Nancy
      • Nantes, Francie, 44093
        • University Hospital of Nantes
      • Rennes, Francie, 35033
        • University Hospital of Rennes
      • Saint-Étienne, Francie, 42055
        • University Hospital of Saint Etienne

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

  • Dítě
  • Dospělý
  • Starší dospělý

Přijímá zdravé dobrovolníky

N/A

Metoda odběru vzorků

Vzorek nepravděpodobnosti

Studijní populace

Studie zahrnuje nosiče hemofilie A jakéhokoli věku, kteří měli během posledních 10 let terapeutický test s desmopresinem spojený s měřením hladin FVIII před/po desmopresinu.

Všechny postupy terapeutických testů desmopresinu zahrnovaly intravenózní infuzi 0,3-0,4 μg.kg-1 naředěný v 50 ml fyziologického roztoku po dobu 30 minut, spojený s hladinami FVIII naměřenými před a alespoň 30 nebo 60 minut po infuzi desmopresinu. Následná měření provedená v T2h, T4h a T6h po infuzi se také zaznamenají během testu.

Všechna data shromážděná v této studii byla získána z lékařských záznamů, včetně: před/po desmopresinu FVIII a hladiny VWF, mutace F8, závažnosti krevní skupiny familiární hemofilie A, dávek desmopresinu, věku a hmotnosti.

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Ženy v jakémkoli věku s formální diagnózou přenašečů HA na základě genetiky F8,
  • Pacienti, kteří dostávali DDAVP během posledních 10 let, což bylo spojeno s dávkami FVIII před a těsně po DDAVP,
  • Měření hladin faktoru VIII bylo provedeno nejméně dvakrát během terapeutického testu, těsně před infuzí DDAVP a 30 nebo 60 minut po.

Kritéria vyloučení:

  • Pacienti s inhibitorem faktoru VIII,
  • Odmítnutí zúčastnit se studie,
  • Nerozumím francouzskému dopisu o nesouhlasu a informacím ve studii

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

Kohorty a intervence

Skupina / kohorta
Intervence / Léčba
Varianty Null
Tato skupina zahrnuje pacienty nesoucí variantu F8 s velkým škodlivým účinkem na gen F8 (nesmyslnost, inverze intronu 1 a 22, velké delece, malé inzerce/delece vedoucí k posunu čtecího rámce a předčasnému stop kodonu)
Lék: Desmopresin
Ve 2 skupinách všichni pacienti dostali intravenózní infuzi DDAVP 0,3-0,4 µg/kg spojenou s měřením plazmatických hladin FVIII před/po desmopresinu
Varianty No Null
Tato skupina zahrnuje pacienty nesoucí variantu F8 s mírným účinkem na gen F8 (missense, sestřihová modifikace, malá nukleotidová delece v intronu 13 a varianta v promotoru)
Lék: Desmopresin
Ve 2 skupinách všichni pacienti dostali intravenózní infuzi DDAVP 0,3-0,4 µg/kg spojenou s měřením plazmatických hladin FVIII před/po desmopresinu

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Srovnání píku FVIII po DDAVP u pacientů ve skupině "Nulové varianty" vs "Žádné nulové varianty"
Časové okno: Hladiny FVIII 30-60 minut po infuzi DDAVP
Hladiny faktoru VIII měřené chronometrickým jednostupňovým testem 30 nebo 60 minut po infuzi DDAVP
Hladiny FVIII 30-60 minut po infuzi DDAVP
Srovnání zotavení FVIII po DDAVP u pacientů ve skupině "Nulové varianty" vs "Žádné nulové varianty"
Časové okno: Hladiny FVIII před a 30-60 minut po infuzi DDAVP
Hladiny faktoru VIII měřené chronometrickým jednostupňovým testem před (bazální FVIII) infuzí DDAVP a 30 nebo 60 minut po (pík FVIII). Výtěžnost FVIII = poměr FVIII vrchol / bazální FVIII
Hladiny FVIII před a 30-60 minut po infuzi DDAVP
Srovnání post-DDAVP clearance FVIII u pacientů ve skupině "nulové varianty" vs "žádné nulové varianty"
Časové okno: Hladiny faktoru VIII byly měřeny do 24 hodin po infuzi desmopresinu
Hladiny faktoru VIII měřené chronometrickým jednostupňovým testem před a po DDAVP do 24 hodin po infuzi
Hladiny faktoru VIII byly měřeny do 24 hodin po infuzi desmopresinu
Porovnání plochy pod křivkou FVIII po DDAVP (AUC) u pacientů ve skupině "Nulové varianty" vs "Žádné nulové varianty"
Časové okno: Hladiny faktoru VIII byly měřeny do 24 hodin po infuzi desmopresinu
Hladiny faktoru VIII měřené chronometrickým jednostupňovým testem před a po DDAVP do 24 hodin po infuzi
Hladiny faktoru VIII byly měřeny do 24 hodin po infuzi desmopresinu
Srovnání doby trvání po DDAVP s FVIII normalizovaným nad 0,5 IU.dL-1 u pacientů ve skupině "Nulové varianty" vs "Žádné nulové varianty"
Časové okno: Hladiny faktoru VIII byly měřeny do 24 hodin po infuzi desmopresinu
Hladiny faktoru VIII měřené chronometrickým jednostupňovým testem před a po DDAVP do 24 hodin po infuzi
Hladiny faktoru VIII byly měřeny do 24 hodin po infuzi desmopresinu
Srovnání doby trvání po DDAVP s FVIII normalizovaným nad 0,8 IU.dL-1 u pacientů ve skupině "Nulové varianty" vs "Žádné nulové varianty"
Časové okno: Hladiny faktoru VIII byly měřeny do 24 hodin po infuzi desmopresinu
Hladiny faktoru VIII měřené chronometrickým jednostupňovým testem před a po DDAVP do 24 hodin po infuzi
Hladiny faktoru VIII byly měřeny do 24 hodin po infuzi desmopresinu

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Vliv věku na vrchol FVIII po DDAVP
Časové okno: Hladiny FVIII 30-60 minut po infuzi DDAVP
hladiny faktoru VIII měřené chronometrickým jednostupňovým testem 30 nebo 60 minut po infuzi DDAVP
Hladiny FVIII 30-60 minut po infuzi DDAVP
Vliv věku na zotavení FVIII po DDAVP
Časové okno: Hladiny FVIII před a 30-60 minut po infuzi DDAVP
Hladiny faktoru VIII měřené chronometrickým jednostupňovým testem před (bazální FVIII) infuzí DDAVP a 30 nebo 60 minut po (pík FVIII). Výtěžnost FVIII = poměr FVIII vrchol / bazální FVIII
Hladiny FVIII před a 30-60 minut po infuzi DDAVP
vliv věku na oblast pod křivkou FVIII po DDAVP (AUC)
Časové okno: Hladiny faktoru VIII byly měřeny do 24 hodin po infuzi desmopresinu
Hladiny faktoru VIII měřené chronometrickým jednostupňovým testem před (bazální FVIII) infuzí DDAVP a 30 nebo 60 minut po (pík FVIII). Výtěžnost FVIII = poměr FVIII vrchol / bazální FVIII
Hladiny faktoru VIII byly měřeny do 24 hodin po infuzi desmopresinu
vliv věku na trvání po DDAVP s FVIII normalizovaným nad 0,5 IU.dL-1
Časové okno: Hladiny faktoru VIII byly měřeny do 24 hodin po infuzi desmopresinu
hladiny faktoru VIII měřené chronometrickým jednostupňovým testem před a po DDAVP do 24 hodin po infuzi
Hladiny faktoru VIII byly měřeny do 24 hodin po infuzi desmopresinu
vliv věku na trvání po DDAVP s FVIII normalizovaným nad 0,8 IU.dL-1
Časové okno: Hladiny faktoru VIII byly měřeny do 24 hodin po infuzi desmopresinu
hladiny faktoru VIII měřené chronometrickým jednostupňovým testem před a po DDAVP do 24 hodin po infuzi
Hladiny faktoru VIII byly měřeny do 24 hodin po infuzi desmopresinu

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Groupe Maladies hémorragiques de Bretagne

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Benoît Guillet, MD PhD, University-hospital of Rennes and Inserm U1085 (IRSET), Faculty of Medicine, University Rennes 1

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

1. ledna 2022

Primární dokončení (Aktuální)

1. ledna 2023

Dokončení studie (Aktuální)

1. dubna 2023

Termíny zápisu do studia

První předloženo

28. srpna 2023

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

28. srpna 2023

První zveřejněno (Odhadovaný)

31. srpna 2023

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Odhadovaný)

31. srpna 2023

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

28. srpna 2023

Naposledy ověřeno

1. srpna 2023

Více informací

Termíny související s touto studií

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • 2023_GIDEHAC_01

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

NEROZHODNÝ

Popis plánu IPD

Zatím není známo, zda bude plán na zpřístupnění IPD

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ne

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Předplatit