미생물 군집의 비만에서의 역할: 비만 수술 후 효과 (MICROOBAR)

1. 서론 비만은 건강에 중대한 영향을 미치고 높은 경제적 부담을 초래하는 만성 질환입니다. 전 세계 인구에서 비만 유병률은 1975년 5%에서 2014년 13%로 증가했습니다. 이 수치를 바탕으로, 2025년까지 세계 인구의 5분의 1이 비만이 될 것으로 예상됩니다. 더욱이, 비만은 제2형 당뇨병(T2DM) 발병의 가장 중요한 위험 요인으로 인식되고 있습니다. 이에 따라 T2DM 유병률의 병행 상승이 관찰되고 있으며, 현재 세계 인구의 9%에 영향을 미치고 있으며, 2025년까지 12%로 증가할 것으로 추정됩니다. 비만과 관련된 대사 변화는 관상동맥질환 및 심근경색을 포함한 심혈관 질환의 위험을 증가시킵니다.

   현재, 비만 환자, 특히 약물 치료 및 생활 습관 개선을 통해 적절한 결과를 달성하지 못한 환자에서 체중 감량 및 혈당 조절 개선을 위한 권장 치료는 비만 수술입니다. 사용 가능한 다양한 수술 기법 중에서 위장관 구조를 극적으로 재구성하고 장 흡수 장애를 식이 섭취 제한과 결합하는 복강경 위우회술(LGB)은 유럽에서 병적 비만 치료를 위해 가장 잘 알려져 있고 널리 시행되는 수술입니다.

   최근, 다양한 비만 수술 간 대사 결과를 비교한 메타분석이 발표되었습니다; 그러나 이들은 소수의 무작위 대조 시험과 주로 회고적 설계, 광범위한 체질량 지수 및 당뇨병 기간을 가진 이질적 코호트 포함, 짧은 추적 관찰 기간과 같은 중대한 제한이 있는 연구에 기반을 두고 있습니다. 이러한 연구 대부분은 유사한 단기 결과를 나타냅니다; 그럼에도 불구하고, STAMPEDE 시험은 3년 후 LGB로 인한 우수한 대사 결과를 입증했습니다. 반대로, 순수 흡수 장애 수술을 포함한 연구는 더 높은 T2DM 완치율과 더 낮은 질환 재발 위험을 보여주었습니다.

   최근 대규모 이질적 임상 코호트 분석은 더 짧은 당뇨병 기간, 더 낮은 기저 공복 혈당 수치, 그리고 제한적 수술보다는 위 내용물을 소장 원위부로 우회시키는 수술이 2년 추적 관찰 후 더 높은 T2DM 완치율의 독립적 예측 인자로 확인되었습니다. 이것이 이러한 수술을 통해 달성된 더 큰 체중 감소의 결과인지, 아니면 특히 장 호르몬 역동과 같은 다른 요인이 관련되어 있는지는 여전히 불분명합니다. 십이지장을 제외한 장 우회 수술은 빠른 위 배출과 소화되지 않은 음식물의 회장 조기 도달로 인해 인크레틴 호르몬, 특히 글루카곤 유사 펩타이드 1(GLP-1)과 식욕 촉진 펩타이드 YY(PYY)의 분비 증가를 초래합니다. 과장된 GLP-1 분비는 수술 후 T2DM에서 개선된 β-세포 기능의 주요 기전 중 하나로 간주됩니다. 그러나 일부 연구는 GLP-1이 당뇨병 완치의 주요 요인으로서의 역할에 의문을 제기했습니다. 또한, 위저부 제외는 식욕 촉진 호르몬 그렐린 분비 감소를 초래하여 식욕 억제와 인슐린 분비 증가로 이어집니다. 실제로, 두 기전 모두 LGB 후 관찰 연구에서 기술되었으며 개선된 포도당 항상성과 관련이 있습니다.

   더욱이, 최근 연구는 장내 미생물군집이 대사 조절 및 국소적 및 전신적 염증 반응 조절에서 중요한 역할을 할 수 있음을 시사합니다. 비만과 T2DM은 장내 세균의 풍부도와 구성, 그리고 생물학적 다양성의 변화와 관련이 있습니다. 장내 미생물군집이 대사 특성에 영향을 미치는 정확한 기전은 여전히 불분명하지만, 식이 섬유의 발효 산물, 특히 에너지 항상성에 영향을 미치는 단쇄 지방산(SCFAs: 부티르산, 프로피온산, 아세트산)을 포함할 수 있습니다. SCFAs가 자연 리간드로 나타나는 광범위한 세포 유형 및 조직에 걸친 수용체의 최근 발견은 장-미생물군집-대사 상호작용에서 그들의 잠재적 역할을 더욱 부각시킵니다. 대사 조절에 대한 미생물군집의 직접적 영향의 또 다른 관련 기전은 인슐린 저항성 및 T2DM 발병에 기여하는 아임상 염증의 발병 및 진행과의 연결에 있을 수 있습니다. 비만과 T2DM이 세균성 지질다당류의 혈류 내 이동 증가와 관련되어 있으며, 이는 이후 지방 조직 내 선천적 면역 활성화를 유발한다는 것이 제안되었습니다.

   장내 미생물군집 조절이 비만 및 T2DM 설치류 모델에서 비만을 효과적으로 예방하고 대사 상태를 개선하는 것으로 나타났지만, 비만 당뇨병 환자에서 이러한 효과를 지지하는 인간 데이터는 훨씬 덜 결정적입니다. 마른 기증자로부터의 분변 미생물군집 이식의 영향을 탐구한 최근 연구는 대사 증후군이 있는 남성 수혜자에서 이식 후 6주(그러나 18주는 아님)에 인슐린 감수성의 중등도 개선을 입증했습니다. 따라서, 장내 미생물군집은 관련 기여자로 보이며 생활 방식과 숙주 생물학을 연결하는 핵심 요소일 가능성이 높습니다.

   현재까지, 과체중 및 중등도 비만에서 장내 미생물군집 조성의 중대한 변화(특정 세균 군집의 농축 또는 고갈) 및 감소된 미생물 유전자 풍부도로 증명되는 장내 미생물군집 이상이 확인되었으며, 둘 다 인슐린 저항성, 저등급 염증, 지방세포 비대와 같은 대사 장애와 관련이 있습니다. 그러나, 장내 미생물군집 특성은 심각한 비만(BMI > 35 kg/m²) 및 병적 비만(BMI > 40 kg/m²)의 전 세계적 유병률이 증가함에도 불구하고 극단적 형태의 비만에서는 여전히 제대로 탐구되지 않았으며, 현재 각각 남성의 2.3%, 여성의 5%에 영향을 미치고 있습니다. 일부 심각한 비만 개인은 대사적으로 건강하게 유지되지만, 일반적으로 BMI > 35 kg/m²에 도달하면 만성 질환의 위험이 크게 증가합니다. 더욱이, 대사적으로 건강한 비만 개인은 시간이 지남에 따라 종종 대사 변화 및 동반 질환을 발생시킵니다.

   비만 수술 후 대사 및 염증의 잘 문서화된 개선과 장내 미생물군집 변화와의 연관성에도 불구하고, 최근 연구는 감소된 미생물 풍부도 및 구성 변화가 과체중 또는 중등도 비만에서 불리한 대사 결과와 관련이 있지만, 심각한 비만에서는 여전히 제대로 특성화되지 않았음을 나타냅니다. 더욱이, 새롭게 나타나는 증거는 장내 미생물군집 구성이 비만 수술 후 완전히 회복되지 않을 수 있음을 시사합니다. 또한, Santos-Marcos 등은 최근 장내 미생물군집 구성의 성별 관련 차이와 다양한 호르몬 단계에 있는 여성 간의 변이를 보고했으며, 이는 대사 질환 및 관련 동반 질환 발생률에서 관찰되는 성적 이형성의 기저를 이룰 수 있습니다.

   비만 수술은 체중 감량을 촉진하고 혈당 조절을 개선하는 효과적인 중재입니다. 담즙산 및 장 호르몬의 긍정적 조절 외에도, 이 수술은 장내 미생물군집 구성의 심오한 변화를 유도하며, 이는 비만 수술에 의해 매개되는 건강 효과의 중요한 기여자입니다. 그러나, 심각한 비만의 경우, 최근 데이터는 수술 전 낮은 미생물 풍부도와 관련된 세균 종이 상당한 대사 개선에도 불구하고 비만 수술 후에만 약간 변화하는 것으로 나타나 기존의 통념에 도전했습니다. 이 전제의 타당성 또는 불일치를 검증하기 위해, 우리는 수술적 체중 감량 중재를 받는 비만 개인의 대사 매개변수 및 위험 요인에 대한 비교 분석을 수립했습니다. 더욱이, 위장관 펩타이드와 같은 말초 생체 표지자의 발현 및 식별은 비만 표현형의 더 나은 특성화 및 더 정확한 진단을 가능하게 하여 개별화된 기반에서 비만의 치료 및 추적 관찰을 개선할 수 있습니다.

   또한, 우리는 장내 미생물군집 변화가 대사 이상과 밀접하게 관련되어 있는지, 그리고 비만 수술을 통한 체중 감량 중재가 비만의 다양한 정도 및 표현형뿐만 아니라 성별 간에 장내 미생물 다양성 및 대사 생체 표지자에 차등 반응을 결정할 수 있는지 탐구하고자 제안합니다.

2. 재료 및 방법 2.1. 연구 설계 및 참가자 전향적, 중재적, 비교적, 그리고 번역 임상 연구가 설계되었습니다. 제안된 목표를 달성하기 위해, 동일 병원의 일반 및 소화기 외과에서 비만 수술을 예정된 60명의 비만 환자를 모집할 것입니다. 환자는 Hospital Universitario Doctor Peset의 내분비과 비만 클리닉에 내원하면서 아래 설명된 포함 및 배제 기준을 충족하는 한 필요한 수에 도달할 때까지 순차적으로 등록될 것입니다.

   • 포함 기준: 체질량 지수(BMI)가 40 kg/m² 이상(또는 > 35 kg/m²에 최소 하나의 비만 동반 질환), 연령 18세에서 65세 사이, 그리고 알려진 비만 기간이 5년을 초과하는 환자.
   • 배제 기준: 연구의 성격상, 급성 또는 만성 염증성 질환, 확립된 간 또는 신부전(평균에서 트랜스아미나제 수준 ±2 SD 및 추정 사구체 여과율[CKD-EPI 공식] >60으로 정의), 종양 질환, 또는 비만의 이차적 원인(예: 갑상선기능저하증, 쿠싱 증후군)이 있는 환자는 제외될 것입니다.

참여하기 전에, 모든 환자 또는 그들의 법적 대리인은 연구 목적에 대한 상세한 설명을 받고 모든 질문에 답변을 받은 후 동의서에 서명할 것입니다. 연구는 헬싱키 선언 및 그 이후의 수정안의 윤리적 원칙을 준수하며 병원 윤리 위원회의 승인을 받을 것입니다. 연구 중 수집된 모든 의료 정보 및 데이터는 국가 법률에 따라 기밀 유지될 것입니다.

비만 정도의 영향을 평가하기 위해, 환자는 BMI에 따라 세 그룹으로 분류될 것입니다: 1) 심각한 비만: BMI 35-40 kg/m², 2) 병적 비만: BMI 40-50 kg/m², 3) 극단적 비만: BMI >50 kg/m².

대사 프로필의 영향을 평가하기 위해, 환자는 또한 연령과 성별을 조정하여 대사적으로 건강한 비만(MHO)과 대사적으로 비정상적인 비만(MAO)의 두 그룹으로 나뉠 것입니다. 이전에 확립된 기준에 따르면, MAO 개인은 다음과 같은 심대사 변화 중 적어도 두 가지를 가진 것으로 정의됩니다: 1) 공복 혈장 포도당 ≥100 mg/dL 또는 항당뇨 약물 사용; 2) 수축기 혈압(SBP) ≥130 mmHg 및/또는 이완기 혈압(DBP) ≥85 mmHg, 또는 항고혈압 약물 사용; 3) 중성지방 농도 ≥150 mg/dL; 4) HDL-콜레스테롤 남성 <40 mg/dL 또는 여성 <50 mg/dL, 또는 지질 강하제 사용. 반대로, MHO 개인은 위의 기준 중 어느 것도 충족하지 않는 사람으로 정의됩니다. 또한, 성별 관련 차이도 분석될 것입니다.

수술 전, 영양사는 환자의 영양 요구에 따라 개별화되고 비만에 맞춰 조정된 저열량 식이로 구성된 식이 중재를 시행할 것입니다. 식이 계획은 질적으로 완전하며, 다음과 같은 대사 영양소 분배를 준수할 것입니다: 55% 탄수화물, 30% 지방, 15% 단백질. 대사 수술 절차 전 2주 동안, Optisource® 포장을 사용하여 매우 저열량 식이가 하루 세 번으로 나누어 투여될 것입니다. 비만 수술 후 식이 중재는 체중 감량 및 대사 정상화를 목표로 점진적으로 수행될 것입니다. 추적 관찰 방문은 개인의 내성 및 영양 요구를 고려하여 1, 6, 12개월에 이루어질 것입니다.

2.2. 자료 수집 및 분석 모든 대상자는 초기 평가를 받을 것이며, 이는 영양 상태 평가 및 심혈관 위험 요인과 동반 질환(고혈압, 폐쇄성 수면 무호흡증, 이상지질혈증), 그리고 비만의 이차적 원인을 배제하기 위한 평가를 포함합니다. 연구 전반에 걸쳐, 기저선 및 수술 후 추적 관찰 중에, 환자는 분석적 평가, 신체 구성 및 기저 대사 평가, 미생물군집 연구, 그리고 위장관 호르몬 측정을 받을 것입니다. 얻어진 결과는 SPSS 17.0을 사용하여 분석될 것입니다. 범주형 변수의 경우, 빈도 분포 및 총 사례 백분율이 평가될 것입니다. 양적 변수의 경우, 평균, 범위 및 표준 편차가 분석될 것입니다. Kolmogorov-Smirnov 검정은 양적 변수가 정규 분포를 따르는지 여부를 결정하기 위해 수행될 것입니다. 그룹(성별, 대사 프로필) 간 대사 변수 차이는 비짝 t-검정 또는 Mann-Whitney U 검정으로 분석될 것이며, 비만 등급의 경우 ANOVA가 수행될 것입니다. 수술적 중재 후 변화를 평가하기 위해, 반복 측정 ANOVA 또는 짝지은 t-검정이 수행될 것입니다. 마지막으로, 상관 관계는 Pearson 또는 Spearman 이변량 상관으로 평가될 것입니다. 또한, 특정 그룹에 대한 예측 모델을 개발하기 위해 로지스틱 회귀 분석이 수행될 것입니다.