A Mikrobiota Szerepe Elhízásban: Hatás Bariatrikus Sebészet Után (MICROOBAR)

1. Bevezetés Az elhízás egy krónikus betegség, amely jelentős hatással van az egészségre és magas gazdasági terhet jelent. Prevalenciája a globális populációban 1975-ben 5%-ról 2014-ben 13%-ra nőtt. Ezen adatok alapján várható, hogy 2025-re a világ népességének egyötöde elhízott lesz. Ráadásul az elhízást a 2-es típusú cukorbetegség (T2DM) kialakulásának legfontosabb kockázati tényezőjének ismerik el. Ennek megfelelően a T2DM prevalenciájának párhuzamos növekedése figyelhető meg, jelenleg a világ népességének 9%-át érinti, és várhatóan 12%-ra nő 2025-ig. Az elhízással összefüggő anyagcsere-változások növelik a kardiovaszkuláris betegségek, köztük a szívkoszorúér-betegség és a szívinfarktus kockázatát.

   Jelenleg a bariatrikus sebészet a testsúlycsökkentés és a glikémiás kontroll javításának ajánlott kezelése elhízott betegeknél, különösen azoknál, akik nem érnek el megfelelő eredményeket gyógyszeres kezeléssel és életmódbeli változtatásokkal. A rendelkezésre álló különböző sebészeti technikák közül a laparoszkópos gyomorkerülő (LGB) – amely drasztikusan átszervezi a gasztrointesztinális traktus szerkezetét és kombinálja a bélfelszívódási zavart az ételfogyasztás korlátozásával – a legelismertebb és legszélesebb körben alkalmazott eljárás Európában a morbid elhízás kezelésére.

   Nemrégiben meta-analíziseket tettek közzé, amelyek összehasonlítják az anyagcsere-eredményeket a különböző bariatrikus eljárások között; ezek azonban kis számú randomizált kontrollált vizsgálaton alapulnak, és főként jelentős korlátozásokkal rendelkező tanulmányokra támaszkodnak, például retrospektív tervezés, heterogén kohorszok bevonása széles testsúlytömeg-index és cukorbetegség időtartományával, valamint rövid követési időszakok. A legtöbb ilyen tanulmány összehasonlítható rövid távú eredményeket jelez; ennek ellenére a STAMPEDE vizsgálat három év után jobb anyagcsere-eredményeket mutatott az LGB-vel. Ezzel szemben a szigorúan felszívódási zavart okozó eljárásokat érintő tanulmányok magasabb T2DM remissziós arányokat és alacsonyabb betegségvisszaesés kockázatot mutattak.

   Egy nemrégiben végzett elemzés nagy, heterogén klinikai kohorszokon rövidebb cukorbetegség időtartamot, alacsonyabb alapvonali éhgyomri glükózszintet, valamint a gyomortartalom távolabbi részbe történő elvezetését a vékonybélbe – szemben a restriktív eljárásokkal – azonosított független prediktorokként a magasabb T2DM remissziós arányokra két év követés után. Továbbra is tisztázatlan, hogy ez ezen eljárások révén elért nagyobb testsúlycsökkenés következménye, vagy más tényezők is szerepet játszanak, különösen a bélhormon-dinamika. A duodenumot kizáró bélkerülő műtét fokozott inkretin hormonok, konkrétan a glükagon-szerű peptide-1 (GLP-1) és az orexigén peptide YY (PYY) termelődéséhez vezet a gyors gyomorkiürülés és a emésztetlen étel korai megérkezése miatt az ileumban. A túlzott GLP-1 termelődés az egyik fő mechanizmusnak tekinthető, amely alapjául szolgál a β-sejt funkció javulásának a T2DM-ben műtét után. Néhány tanulmány azonban megkérdőjelezte a GLP-1 szerepét, mint a cukorbetegség remissziójáért felelős elsődleges tényező. Emellett a gyomorfundus kizárása csökkenti az orexigén hormon, a ghrelin termelődését, ami étvágycsökkentéshez és fokozott inzulintermelődéshez vezet. Valóban, mindkét mechanizmust leírták megfigyelési tanulmányokban az LGB után, és összefüggésben állnak a glükóz homeosztázis javulásával.

   Továbbá, a legutóbbi tanulmányok azt sugallják, hogy a bélmikrobiota fontos szerepet játszhat az anyagcsere-szabályozásban, valamint a lokális és szisztémás gyulladásos válaszok modulációjában. Az elhízás és a T2DM összefüggésben áll a bélbaktériumok mennyiségének és összetételének változásaival, valamint biológiai diverzitásukkal. A pontos mechanizmusok, amelyeken keresztül a bélmikrobiota befolyásolja az anyagcsere-jellemzőket, továbbra is tisztázatlanok, de magukban foglalhatják a rostok fermentációs termékeit, különösen a rövid láncú zsírsavakat (SCFA: butirát, propionát és acetát), amelyek hatással vannak az energia-homeosztázisra. A SCFA-k természetes ligandusainak tűnő receptorok közelmúltbeli felfedezése széles körű sejt- és szövettípusokon tovább hangsúlyozza potenciális szerepüket a bél-mikrobiota-anyagcsere kölcsönhatásokban. A mikrobiota egy másik releváns közvetlen befolyásolási mechanizmusa az anyagcsere-szabályozásban az alattomos gyulladás kialakulásával és progressziójával való kapcsolódásában rejlik, amely hozzájárul az inzulinrezisztencia és a T2DM kialakulásához. Feltételezik, hogy az elhízás és a T2DM összefüggésben áll a baktériumos lipopoliszacharidok fokozott translokációjával a keringésbe, ami később a veleszületett immunaktivációt váltja ki a zsírszöveten belül.

   Bár a bélmikrobiota modulációja hatékonyan megakadályozta az elhízást és javította az anyagcsere-állapotot elhízás és T2DM patkánymodelljeiben, az emberi adatok, amelyek alátámasztják az ilyen hatásokat elhízott cukorbetegeknél, sokkal kevésbé egyértelműek. Egy legutóbbi tanulmány, amely a sovány donorokból származó székletmikrobiota-transzplantáció hatását vizsgálta, mérsékelt javulást mutatott az inzulinérzékenységben férfi recipienseknél metabolikus szindrómával hat – de nem tizennyolc – héttel a transzplantáció után. Ezért a bélmikrobiota releváns hozzájárulónak tűnik, és valószínűleg kulcsfontosságú tényező, amely összeköti az életmódot és a gazda biológiáját.

   Napjainkig bél-diszbiosiszt azonosítottak túlsúlyban és mérsékelt elhízásban, amit a bélmikrobiota összetételének jelentős változása (specifikus baktériumcsoportok gazdagodása vagy kimerülése) és a csökkent mikrobiológiai géngazdagság bizonyít, mindkettő összefüggésben áll anyagcsere-zavarokkal, mint az inzulinrezisztencia, alacsony fokú gyulladás és adipocita hipertrófia. Azonban a bélmikrobiota jellemzői továbbra is kevéssé kutatottak az extrém formáiban az elhízásnak, annak ellenére, hogy a súlyos (BMI > 35 kg/m²) és morbid elhízás (BMI > 40 kg/m²) prevalenciája világszerte növekszik, jelenleg a férfiak 2,3%-át, illetve a nők 5%-át érinti. Bár néhány súlyosan elhízott egyén anyagcsere szempontjából egészséges marad, általában a BMI > 35 kg/m² elérése jelentősen növeli a krónikus rendellenességek kockázatát. Ráadásul az anyagcsere szempontjából egészséges elhízott egyének gyakran fejlődnek anyagcsere-változások és társbetegségek idővel.

   Annak ellenére, hogy a bariatrikus sebészet utáni anyagcsere és gyulladás javulásai jól dokumentáltak – és összefüggésben állnak a bélmikrobiota változásaival – a legutóbbi tanulmányok azt mutatják, hogy a csökkent mikrobiológiai gazdagság és az összetételi változások összefüggenek a kedvezőtlen anyagcsere-eredményekkel túlsúlyban vagy mérsékelt elhízásban, de továbbra is kevéssé jellemzik súlyos elhízásban. Továbbá, újonnan felbukkanó bizonyítékok azt sugallják, hogy a bélmikrobiota összetétele nem teljesen áll helyre a bariatrikus sebészet után. Ezenkívül, Santos-Marcos és munkatársai nemrégiben nemi különbségeket jelentettek a bélmikrobiota összetételében, valamint változásokat a nők között különböző hormonális stádiumokban, ami alapjául szolgálhat az anyagcsere betegségek és a kapcsolódó társbetegségek előfordulásában megfigyelheti nemi dimorfizmusnak.

   A bariatrikus sebészet egy hatékony intervenció, amely elősegíti a testsúlycsökkenést és javítja a glikémiás kontrollt. A pozitív moduláció mellett az epe- és bélhormonokon, ez a műtét mély változásokat idéz elő a bélmikrobiota összetételében, ami fontos hozzájáruló a bariatrikus eljárások által közvetített egészségi hatásokhoz. Azonban súlyos elhízás esetén a legutóbbi adatok megkérdőjelezték a uralkodó nézetet, mivel az alacsony mikrobiológiai gazdagsággal (műtét előtt) összefüggésben álló baktériumfajok csak marginálisan változnak a bariatrikus sebészet után annak ellenére, hogy jelentős anyagcsere javulások történnek. Ennek a premisszának az érvényességének vagy inkonzisztenciájának tesztelésére összehasonlító elemzést hoztunk létre az anyagcsere paraméterekről és kockázati tényezőkről sebészeti testsúlycsökkentő intervención áteső elhízott egyéneknél. Továbbá a perifériás biomarker-ek, mint a gasztrointesztinális peptidek, expressziója és azonosítása lehetővé teheti az elhízás fenotípusok jobb jellemzését és pontosabb diagnózist, ezáltal javítva az elhízás kezelését és követését egyéni alapon.

   Ezenkívül azt javasoljuk, hogy feltárjuk, hogy a bélmikrobiota változásai szorosan kapcsolódnak-e az anyagcsere rendellenességekhez, és hogy a testsúlycsökkentő intervenció a bariatrikus sebészet révén meghatározhat-e differenciális választ a bélmikrobiota diverzitásában és anyagcsere biomarkerekben az elhízás különböző fokai és fenotípusai között, valamint a nemek között.

2. Anyagok és módszerek 2.1. Vizsgálati tervezés és résztvevők Egy prospektív, intervenciós, összehasonlító és transzlációs klinikai vizsgálatot terveztek. A javasolt célok eléréséhez 60 elhízott beteget toboroznak, akik bariatrikus sebészetre várnak ugyanabban a kórházban az Általános és Emésztősebészeti Osztályon. A betegeket szekvenciálisan veszik fel, ahogy látogatják a Doktor Peset Egyetemi Kórház Endokrinológiai Osztályának Elhízási Egységét, amíg el nem érik a szükséges számot, feltéve, hogy megfelelnek az alább leírt bevonási és kizárási kritériumoknak.

   • Bevonási kritériumok: betegek testsúlytömeg-indexe (BMI) nagyobb, mint 40 kg/m² (vagy > 35 kg/m² legalább egy elhízási társbetegséggel), életkor 18 és 65 év között, és ismert elhízás időtartama meghaladja az öt évet.
   • Kizárási kritériumok: a vizsgálat jellege miatt kizárják a betegeket akut vagy krónikus gyulladásos betegségekkel, megállapított máj- vagy veseelégtelenséggel (meghatározva transzamináz szintek ±2 SD az átlagtól és becsült glomeruláris filtrációs ráta [CKD-EPI formula] >60), daganatos betegségekkel, vagy másodlagos elhízás okokkal (pl. hypotyreosis, Cushing-szindróma).

Részvétel előtt minden beteg – vagy törvényes képviselője – tájékoztatott beleegyező nyilatkozatot ír alá, miután részletes magyarázatot kapott a vizsgálat céljairól és minden kérdésére választ kapott. A vizsgálat betartja a Helsinki Nyilatkozat etikai elveit és az azt követő módosításokat, és jóváhagyást kap a Kórházi Etikai Bizottságtól. Minden orvosi információ és a vizsgálat során gyűjtött adat bizalmasan kezelendő a nemzeti törvényeknek megfelelően.

Az elhízás fokának befolyásának felmérésére a betegeket három csoportba sorolják BMI szerint: 1) Súlyos elhízás: BMI 35-40 kg/m², 2) Morbid elhízás: BMI 40-50 kg/m², 3) Extrém elhízás: BMI >50 kg/m².

Az anyagcsere profil befolyásának értékelésére a betegeket két csoportra is osztják: anyagcsere szempontjából egészséges elhízott (MHO) és anyagcsere szempontjából rendellenes elhízott (MAO), kor és nem szerint igazítva. Korábban megállapított kritériumok szerint az MAO egyének legalább két következő kardio-metabolikus rendellenességgel rendelkeznek: 1) Éhgyomri plazmaglükóz ≥100 mg/dL vagy antidiabetikus gyógyszer használata; 2) Szisztolés vérnyomás (SBP) ≥130 mmHg és/vagy diasztolés vérnyomás (DBP) ≥85 mmHg, vagy antihipertenzív gyógyszer használata; 3) Triglicerid koncentráció ≥150 mg/dL; 4) HDL-koleszterin <40 mg/dL férfiaknál vagy <50 mg/dL nőknél, vagy lipidcsökkentő gyógyszerek használata. Ezzel szemben az MHO egyének azok, akik nem felelnek meg egyik fenti kritériumnak sem. Ezenkívül a nemek közötti különbségeket is elemezik.

A műtét előtt a dietetikus-táplálkozástudós egy táplálkozási intervenciót hajt végre, amely egy hipokalórikus diétából áll, amelyet egyénileg szabnak a beteg táplálkozási igényei szerint és az elhízáshoz igazítva. A táplálkozási terv minőségileg teljes lesz, betartva a következő makrotápanyag-eloszlást: 55% szénhidrát, 30% zsír és 15% fehérje. A metabolikus sebészeti eljárást megelőző két héten nagyon alacsony kalóriatartalmú diétát alkalmaznak Optisource® tasakokkal, három napi adagra osztva. A bariatrikus sebészet utáni táplálkozási intervenció fokozatosan történik, a testsúlycsökkenés és az anyagcsere normalizálása céljából. Követési látogatások 1, 6 és 12 hónap után történnek, figyelembe véve az egyéni toleranciát és táplálkozási igényeket.

2.2. Adatgyűjtés és elemzés Minden alany kezdeti értékelésen megy keresztül, beleértve a táplálkozási állapot felmérését és a kardiovaszkuláris kockázati tényezőket és társbetegségeket (hipertónia, obstruktív alvási apnoe, diszlipidémia), valamint értékelést a másodlagos elhízás okainak kizárására. A vizsgálat során, mind az alapvonalon, mind a műtét utáni követések során, a betegek analitikai értékeléseken, testösszetétel és alapanyagcsere értékelésen, mikrobiota tanulmányokon és gasztrointesztinális hormon meghatározáson mennek keresztül. Az elért eredményeket SPSS 17.0-vel elemezik. Kategorikus változók esetén a frekvenciák eloszlását és az esetek teljes százalékát értékelik. Kvantitatív változók esetén az átlagot, tartományt és szórásokat elemezik. Kolmogorov-Smirnov tesztet végeznek annak meghatározására, hogy a kvantitatív változók normál eloszlást követnek-e. Az anyagcsere változók közötti különbségeket a csoportok között (nem, anyagcsere profil) párosítatlan t-teszttel vagy Mann-Whitney U-teszttel elemezik, és az elhízási fokok esetén ANOVA-t végeznek. A sebészeti intervenció utáni változások értékelésére ismételt méréses ANOVA-t vagy párosított t-teszttel végeznek. Végül, a korrelációkat Pearson vagy Spearman bivariát korrelációval értékelik. Ezenkívül, logisztikus regressziós elemzéseket végeznek prediktív modellek kifejlesztésére specifikus csoportokhoz.