Papel de la Microbiota en la Obesidad: Efecto Tras la Cirugía Bariátrica (MICROOBAR)

1. Introducción La obesidad es una enfermedad crónica con un gran impacto en la salud y una alta carga económica. Su prevalencia en la población mundial ha aumentado del 5% en 1975 al 13% en 2014. Basándose en estas cifras, se espera que una quinta parte de la población mundial sea obesa para 2025. Además, la obesidad se reconoce como el factor de riesgo más importante para el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 (DMT2). En consecuencia, se ha observado un aumento paralelo en la prevalencia de la DMT2, que actualmente afecta al 9% de la población mundial, con un aumento estimado al 12% para 2025. Las alteraciones metabólicas asociadas a la obesidad aumentan el riesgo de enfermedades cardiovasculares, incluyendo cardiopatía coronaria e infarto de miocardio.

   Actualmente, la cirugía bariátrica es el tratamiento recomendado para la reducción de peso y el mejor control glucémico en pacientes obesos, particularmente en aquellos que no logran resultados adecuados mediante terapia médica y modificación del estilo de vida. Entre las diversas técnicas quirúrgicas disponibles, el bypass gástrico laparoscópico (BGL), que reorganiza drásticamente la arquitectura del tracto gastrointestinal y combina malabsorción intestinal con restricción de la ingesta de alimentos, es el procedimiento más reconocido y ampliamente realizado en Europa para el tratamiento de la obesidad mórbida.

   Recientemente, se han publicado metaanálisis que comparan los resultados metabólicos de diferentes procedimientos bariátricos; sin embargo, estos se basan en un pequeño número de ensayos controlados aleatorizados y principalmente en estudios con limitaciones significativas, como diseño retrospectivo, inclusión de cohortes heterogéneas con un amplio rango de índice de masa corporal y duración de la diabetes, y periodos de seguimiento cortos. La mayoría de estos estudios indican resultados a corto plazo comparables; no obstante, el ensayo STAMPEDE demostró resultados metabólicos superiores con el BGL después de tres años. Por el contrario, estudios que involucran procedimientos estrictamente malabsortivos han mostrado tasas más altas de remisión de DMT2 y un menor riesgo de recurrencia de la enfermedad.

   Un análisis reciente de grandes cohortes clínicas heterogéneas identificó una duración más corta de la diabetes, niveles basales más bajos de glucosa en ayunas y procedimientos que desvían el contenido gástrico distalmente al intestino delgado, en lugar de procedimientos restrictivos, como predictores independientes de tasas más altas de remisión de DMT2 después de dos años de seguimiento. Sigue sin estar claro si esto es consecuencia de una mayor pérdida de peso lograda mediante estos procedimientos o si están involucrados otros factores, particularmente la dinámica de las hormonas intestinales. La cirugía de bypass intestinal que excluye el duodeno conduce a una mayor secreción de hormonas incretinas, específicamente el péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) y el péptido orexigénico YY (PYY), debido al vaciamiento gástrico rápido y la llegada temprana de alimentos no digeridos al íleon. La secreción exagerada de GLP-1 se considera uno de los principales mecanismos subyacentes a la mejora de la función de las células β en la DMT2 después de la cirugía. Sin embargo, algunos estudios han cuestionado el papel del GLP-1 como el factor principal responsable de la remisión de la diabetes. Además, la exclusión del fondo gástrico resulta en una secreción reducida de la hormona orexigénica grelina, lo que conduce a supresión del apetito y aumento de la secreción de insulina. De hecho, ambos mecanismos han sido descritos en estudios observacionales tras el BGL y están asociados con una mejor homeostasis de la glucosa.

   Además, estudios recientes sugieren que la microbiota intestinal puede desempeñar un papel importante en la regulación metabólica y en la modulación de las respuestas inflamatorias tanto locales como sistémicas. La obesidad y la DMT2 están asociadas con cambios en la abundancia y composición de bacterias intestinales, así como en su diversidad biológica. Los mecanismos exactos a través de los cuales la microbiota intestinal influye en los rasgos metabólicos siguen sin estar claros, pero pueden involucrar productos de fermentación de fibra dietética, particularmente ácidos grasos de cadena corta (AGCC: butirato, propionato y acetato), que afectan la homeostasis energética. El descubrimiento reciente de receptores en una amplia gama de tipos celulares y tejidos para los cuales los AGCC parecen ser ligandos naturales resalta aún más su papel potencial en las interacciones microbiota-intestino-metabolismo. Otro mecanismo relevante de influencia directa de la microbiota en la regulación metabólica puede residir en su conexión con el inicio y progresión de la inflamación subclínica, que contribuye al desarrollo de resistencia a la insulina y DMT2. Se ha propuesto que la obesidad y la DMT2 están asociadas con una mayor translocación de lipopolisacáridos bacterianos a la circulación, desencadenando posteriormente activación inmune innata dentro del tejido adiposo.

   Si bien se ha demostrado que la modulación de la microbiota intestinal previene eficazmente la obesidad y mejora el estado metabólico en modelos de roedores con obesidad y DMT2, los datos humanos que respaldan tales efectos en pacientes diabéticos obesos son mucho menos concluyentes. Un estudio reciente que exploró el impacto del trasplante de microbiota fecal de donantes delgados demostró mejoras moderadas en la sensibilidad a la insulina en receptores masculinos con síndrome metabólico seis, pero no dieciocho, semanas después del trasplante. Por lo tanto, la microbiota intestinal parece ser un contribuyente relevante y probablemente un factor clave que vincula el estilo de vida y la biología del huésped.

   Hasta la fecha, se ha identificado disbiosis intestinal en sobrepeso y obesidad moderada, como lo demuestran cambios sustanciales en la composición de la microbiota intestinal (enriquecimiento o depleción de grupos bacterianos específicos) y una reducción de la riqueza génica microbiana, ambos asociados con alteraciones metabólicas como resistencia a la insulina, inflamación de bajo grado e hipertrofia de adipocitos. Sin embargo, las características de la microbiota intestinal siguen estando poco exploradas en formas extremas de obesidad, a pesar de la creciente prevalencia de obesidad grave (IMC > 35 kg/m²) y obesidad mórbida (IMC > 40 kg/m²) en todo el mundo, que actualmente afecta al 2,3% de los hombres y al 5% de las mujeres, respectivamente. Aunque algunos individuos con obesidad grave permanecen metabólicamente sanos, en general, alcanzar un IMC > 35 kg/m² aumenta significativamente el riesgo de trastornos crónicos. Además, los individuos obesos metabólicamente sanos a menudo desarrollan alteraciones metabólicas y comorbilidades con el tiempo.

   A pesar de las mejoras bien documentadas en el metabolismo y la inflamación después de la cirugía bariátrica, y su asociación con cambios en la microbiota intestinal, estudios recientes indican que la reducción de la riqueza microbiana y las alteraciones composicionales están vinculadas a resultados metabólicos adversos en sobrepeso u obesidad moderada, pero siguen estando poco caracterizadas en obesidad grave. Además, evidencia emergente sugiere que la composición de la microbiota intestinal no se recupera completamente después de la cirugía bariátrica. Adicionalmente, Santos-Marcos et al. reportaron recientemente diferencias relacionadas con el sexo en la composición de la microbiota intestinal, así como variaciones entre mujeres en diferentes etapas hormonales, lo que puede subyacer al dimorfismo sexual observado en la incidencia de enfermedades metabólicas y comorbilidades relacionadas.

   La cirugía bariátrica es una intervención efectiva que promueve la pérdida de peso y mejora el control glucémico. Además de la modulación positiva de ácidos biliares y hormonas intestinales, esta cirugía induce cambios profundos en la composición de la microbiota intestinal, un contribuyente importante a los efectos en la salud mediados por procedimientos bariátricos. Sin embargo, en casos de obesidad grave, datos recientes han desafiado la visión predominante, ya que las especies bacterianas asociadas con baja riqueza microbiana (antes de la cirugía) parecen cambiar solo marginalmente después de la cirugía bariátrica a pesar de mejoras metabólicas sustanciales. Para probar la validez o inconsistencia de esta premisa, establecimos un análisis comparativo de parámetros metabólicos y factores de riesgo en individuos obesos sometidos a intervención quirúrgica de pérdida de peso. Además, la expresión e identificación de biomarcadores periféricos, como péptidos gastrointestinales, pueden permitir una mejor caracterización de fenotipos de obesidad y un diagnóstico más preciso, mejorando así el tratamiento y seguimiento de la obesidad de manera individualizada.

   Además, proponemos explorar si las alteraciones en la microbiota intestinal están estrechamente relacionadas con anomalías metabólicas y si la intervención de pérdida de peso mediante cirugía bariátrica puede determinar una respuesta diferencial en la diversidad microbiana intestinal y biomarcadores metabólicos entre diferentes grados y fenotipos de obesidad, así como entre sexos.

2. Materiales y métodos 2.1. Diseño del estudio y participantes Se diseñó un estudio clínico prospectivo, intervencional, comparativo y traslacional. Para lograr los objetivos propuestos, se reclutarán 60 pacientes obesos programados para someterse a cirugía bariátrica en el Departamento de Cirugía General y Digestiva del mismo hospital. Los pacientes serán inscritos secuencialmente a medida que asistan a la Unidad de Obesidad del Departamento de Endocrinología del Hospital Universitario Doctor Peset hasta que se alcance el número requerido y siempre que cumplan los criterios de inclusión y exclusión descritos a continuación.

   • Criterios de inclusión: pacientes con un índice de masa corporal (IMC) superior a 40 kg/m² (o > 35 kg/m² con al menos una comorbilidad por obesidad), con edades entre 18 y 65 años, y con una duración conocida de la obesidad superior a cinco años.
   • Criterios de exclusión: debido a la naturaleza del estudio, se excluirán pacientes con enfermedades inflamatorias agudas o crónicas, insuficiencia hepática o renal establecida (definida como niveles de transaminasas ±2 DE de la media y tasa de filtración glomerular estimada [fórmula CKD-EPI] >60), enfermedades neoplásicas o causas secundarias de obesidad (por ejemplo, hipotiroidismo, síndrome de Cushing).

Antes de participar, todos los pacientes, o sus representantes legales, firmarán un formulario de consentimiento informado después de recibir una explicación detallada de los objetivos del estudio y de que se hayan respondido todas las preguntas. El estudio se adherirá a los principios éticos de la Declaración de Helsinki y sus enmiendas posteriores y recibirá la aprobación del Comité de Ética del Hospital. Toda la información médica y los datos recopilados durante el estudio se mantendrán confidenciales de acuerdo con las leyes nacionales.

Para evaluar la influencia del grado de adiposidad, los pacientes se clasificarán en tres grupos según el IMC: 1) Obesidad grave: IMC 35-40 kg/m², 2) Obesidad mórbida: IMC 40-50 kg/m², 3) Obesidad extrema: IMC >50 kg/m².

Para evaluar la influencia del perfil metabólico, los pacientes también se dividirán en dos grupos: obesos metabólicamente sanos (OMS) y obesos metabólicamente anormales (OMA), ajustados por edad y sexo. De acuerdo con criterios previamente establecidos, los individuos OMA se definen como aquellos que tienen al menos dos de las siguientes alteraciones cardiometabólicas: 1) Glucosa plasmática en ayunas ≥100 mg/dL o uso de medicación antidiabética; 2) Presión arterial sistólica (PAS) ≥130 mmHg y/o presión arterial diastólica (PAD) ≥85 mmHg, o uso de medicación antihipertensiva; 3) Concentraciones de triglicéridos ≥150 mg/dL; 4) Colesterol HDL <40 mg/dL en hombres o <50 mg/dL en mujeres, o uso de fármacos hipolipemiantes. Por el contrario, los individuos OMS se definen como aquellos que no cumplen ninguno de los criterios anteriores. Además, también se analizarán las diferencias relacionadas con el sexo.

Antes de la cirugía, el dietista-nutricionista implementará una intervención dietética consistente en una dieta hipocalórica individualizada según los requerimientos nutricionales del paciente y ajustada para la obesidad. El plan dietético será cualitativamente completo, adhiriéndose a la siguiente distribución de macronutrientes: 55% carbohidratos, 30% grasas y 15% proteínas. Durante las dos semanas previas al procedimiento de cirugía metabólica, se administrará una dieta muy baja en calorías utilizando sobres Optisource®, divididos en tres ingestas diarias. La intervención dietética post-cirugía bariátrica se llevará a cabo progresivamente, con el objetivo de pérdida de peso y normalización metabólica. Las visitas de seguimiento ocurrirán a los 1, 6 y 12 meses, teniendo en cuenta la tolerancia individual y los requerimientos nutricionales.

2.2. Recolección de datos y análisis Todos los sujetos se someterán a una evaluación inicial, que incluye evaluación del estado nutricional y factores de riesgo cardiovascular y comorbilidades (hipertensión, apnea obstructiva del sueño, dislipidemia), así como evaluación para descartar causas secundarias de obesidad. A lo largo del estudio, tanto en la línea base como durante los seguimientos postquirúrgicos, los pacientes se someterán a evaluaciones analíticas, evaluación de composición corporal y metabolismo basal, estudios de microbiota y determinación de hormonas gastrointestinales. Los resultados obtenidos se analizarán utilizando SPSS 17.0. Para variables categóricas, se evaluará la distribución de frecuencias y el porcentaje total de casos. Para variables cuantitativas, se analizará la media, rango y desviación estándar. Se realizará la prueba de Kolmogorov-Smirnov para determinar si las variables cuantitativas siguen una distribución normal. Las diferencias en variables metabólicas entre grupos (sexo, perfil metabólico) se analizarán utilizando una prueba t no pareada o la prueba U de Mann-Whitney, y para grados de obesidad, se realizará un ANOVA. Para evaluar cambios después de la intervención quirúrgica, se realizará un ANOVA de medidas repetidas o una prueba t pareada. Finalmente, las correlaciones se evaluarán utilizando correlación bivariada de Pearson o Spearman. Adicionalmente, se realizarán análisis de regresión logística para desarrollar modelos predictivos para grupos específicos.