Rôle du microbiote dans l'obésité : effet après une chirurgie bariatrique (MICROOBAR)

1. Introduction L'obésité est une maladie chronique ayant un impact majeur sur la santé et un fardeau économique élevé. Sa prévalence dans la population mondiale est passée de 5 % en 1975 à 13 % en 2014. Sur la base de ces chiffres, on s'attend à ce qu'un cinquième de la population mondiale soit obèse d'ici 2025. De plus, l'obésité est reconnue comme le facteur de risque le plus important pour le développement du diabète sucré de type 2 (DT2). En conséquence, une augmentation parallèle de la prévalence du DT2 a été observée, touchant actuellement 9 % de la population mondiale, avec une augmentation estimée à 12 % d'ici 2025. Les altérations métaboliques associées à l'obésité augmentent le risque de maladies cardiovasculaires, notamment la cardiopathie coronarienne et l'infarctus du myocarde.

   Actuellement, la chirurgie bariatrique est le traitement recommandé pour la réduction pondérale et l'amélioration du contrôle glycémique chez les patients obèses, en particulier chez ceux qui ne parviennent pas à obtenir des résultats adéquats par le biais d'un traitement médical et d'une modification du mode de vie. Parmi les différentes techniques chirurgicales disponibles, le bypass gastrique laparoscopique (BGL) – qui réorganise radicalement l'architecture du tractus gastro-intestinal et combine une malabsorption intestinale avec une restriction de l'apport alimentaire – est la procédure la plus reconnue et la plus largement pratiquée en Europe pour le traitement de l'obésité morbide.

   Récemment, des méta-analyses comparant les résultats métaboliques de différentes procédures bariatriques ont été publiées ; cependant, celles-ci sont basées sur un petit nombre d'essais contrôlés randomisés et principalement sur des études présentant des limitations significatives, telles qu'un design rétrospectif, l'inclusion de cohortes hétérogènes avec une large gamme d'indice de masse corporelle et de durée du diabète, et des périodes de suivi courtes. La plupart de ces études indiquent des résultats à court terme comparables ; néanmoins, l'essai STAMPEDE a démontré des résultats métaboliques supérieurs avec le BGL après trois ans. Inversement, les études impliquant des procédures strictement malabsorptives ont montré des taux plus élevés de rémission du DT2 et un risque plus faible de récidive de la maladie.

   Une analyse récente de grandes cohortes cliniques hétérogènes a identifié une durée plus courte du diabète, des niveaux de glycémie à jeun de base plus bas et des procédures déviant le contenu gastrique distalement dans l'intestin grêle – plutôt que des procédures restrictives – comme des prédicteurs indépendants de taux de rémission du DT2 plus élevés après deux ans de suivi. Il reste incertain si cela est une conséquence d'une perte de poids plus importante obtenue par ces procédures ou si d'autres facteurs sont impliqués, en particulier la dynamique des hormones intestinales. La chirurgie de bypass intestinal excluant le duodénum entraîne une sécrétion accrue d'hormones incrétines, spécifiquement le peptide-1 de type glucagon (GLP-1) et le peptide YY (PYY) orexigène, en raison d'une vidange gastrique rapide et de l'arrivée précoce d'aliments non digérés dans l'iléon. La sécrétion exagérée de GLP-1 est considérée comme l'un des principaux mécanismes sous-jacents à l'amélioration de la fonction des cellules β dans le DT2 après la chirurgie. Cependant, certaines études ont remis en question le rôle du GLP-1 en tant que facteur principal responsable de la rémission du diabète. De plus, l'exclusion du fundus gastrique entraîne une réduction de la sécrétion de l'hormone orexigène ghréline, conduisant à une suppression de l'appétit et une augmentation de la sécrétion d'insuline. En effet, les deux mécanismes ont été décrits dans des études observationnelles suivant le BGL et sont associés à une amélioration de l'homéostasie glucidique.

   En outre, des études récentes suggèrent que le microbiote intestinal peut jouer un rôle important dans la régulation métabolique et dans la modulation des réponses inflammatoires locales et systémiques. L'obésité et le DT2 sont associés à des changements dans l'abondance et la composition des bactéries intestinales, ainsi que dans leur diversité biologique. Les mécanismes exacts par lesquels le microbiote intestinal influence les traits métaboliques restent flous, mais ils peuvent impliquer les produits de fermentation des fibres alimentaires, en particulier les acides gras à chaîne courte (AGCC : butyrate, propionate et acétate), qui affectent l'homéostasie énergétique. La découverte récente de récepteurs dans un large éventail de types cellulaires et de tissus pour lesquels les AGCC semblent être des ligands naturels souligne davantage leur rôle potentiel dans les interactions microbiote-intestinal-métabolisme. Un autre mécanisme pertinent d'influence directe du microbiote sur la régulation métabolique peut résider dans sa connexion avec l'apparition et la progression de l'inflammation subclinique, qui contribue au développement de la résistance à l'insuline et du DT2. Il a été proposé que l'obésité et le DT2 soient associés à une translocation accrue des lipopolysaccharides bactériens dans la circulation, déclenchant par la suite une activation immunitaire innée au sein du tissu adipeux.

   Bien que la modulation du microbiote intestinal se soit avérée efficace pour prévenir l'obésité et améliorer l'état métabolique dans des modèles rongeurs d'obésité et de DT2, les données humaines soutenant de tels effets chez les patients diabétiques obèses sont bien moins concluantes. Une étude récente explorant l'impact de la transplantation de microbiote fécal de donneurs maigres a démontré des améliorations modérées de la sensibilité à l'insuline chez les receveurs masculins atteints du syndrome métabolique six – mais pas dix-huit – semaines après la transplantation. Par conséquent, le microbiote intestinal apparaît comme un contributeur pertinent et est probablement un facteur clé reliant le mode de vie et la biologie de l'hôte.

   À ce jour, une dysbiose intestinale a été identifiée dans le surpoids et l'obésité modérée, comme en témoignent des changements substantiels dans la composition du microbiote intestinal (enrichissement ou appauvrissement de groupes bactériens spécifiques) et une richesse génique microbienne réduite, les deux étant associées à des troubles métaboliques tels que la résistance à l'insuline, l'inflammation de bas grade et l'hypertrophie des adipocytes. Cependant, les caractéristiques du microbiote intestinal restent peu explorées dans les formes extrêmes d'obésité, malgré la prévalence croissante de l'obésité sévère (IMC > 35 kg/m²) et de l'obésité morbide (IMC > 40 kg/m²) dans le monde, touchant actuellement respectivement 2,3 % des hommes et 5 % des femmes. Bien que certains individus atteints d'obésité sévère restent métaboliquement sains, en général, atteindre un IMC > 35 kg/m² augmente significativement le risque de troubles chroniques. De plus, les individus obèses métaboliquement sains développent souvent des altérations métaboliques et des comorbidités au fil du temps.

   Malgré les améliorations bien documentées du métabolisme et de l'inflammation après la chirurgie bariatrique – et son association avec des changements du microbiote intestinal – des études récentes indiquent qu'une richesse microbienne réduite et des altérations compositionnelles sont liées à des résultats métaboliques défavorables dans le surpoids ou l'obésité modérée, mais restent mal caractérisées dans l'obésité sévère. En outre, des preuves émergentes suggèrent que la composition du microbiote intestinal ne se rétablit pas complètement après la chirurgie bariatrique. De plus, Santos-Marcos et al. ont récemment rapporté des différences liées au sexe dans la composition du microbiote intestinal, ainsi que des variations parmi les femmes à différents stades hormonaux, ce qui pourrait sous-tendre le dimorphisme sexuel observé dans l'incidence des maladies métaboliques et des comorbidités associées.

   La chirurgie bariatrique est une intervention efficace qui favorise la perte de poids et améliore le contrôle glycémique. En plus de la modulation positive des acides biliaires et des hormones intestinales, cette chirurgie induit des changements profonds dans la composition du microbiote intestinal, un contributeur important aux effets sur la santé médiés par les procédures bariatriques. Cependant, dans les cas d'obésité sévère, des données récentes ont remis en question la vision prédominante, car les espèces bactériennes associées à une faible richesse microbienne (avant la chirurgie) semblent ne changer que marginalement après la chirurgie bariatrique malgré des améliorations métaboliques substantielles. Pour tester la validité ou l'incohérence de cette prémisse, nous avons établi une analyse comparative des paramètres métaboliques et des facteurs de risque chez les individus obèses subissant une intervention chirurgicale de perte de poids. De plus, l'expression et l'identification de biomarqueurs périphériques, tels que les peptides gastro-intestinaux, peuvent permettre une meilleure caractérisation des phénotypes d'obésité et un diagnostic plus précis, améliorant ainsi le traitement et le suivi de l'obésité sur une base individualisée.

   En outre, nous proposons d'explorer si les altérations du microbiote intestinal sont étroitement liées aux anomalies métaboliques et si l'intervention de perte de poids par chirurgie bariatrique peut déterminer une réponse différentielle dans la diversité microbienne intestinale et les biomarqueurs métaboliques à travers différents degrés et phénotypes d'obésité, ainsi qu'entre les sexes.

2. Matériels et méthodes 2.1. Conception de l'étude et participants Une étude clinique prospective, interventionnelle, comparative et translationnelle a été conçue. Pour atteindre les objectifs proposés, 60 patients obèses programmés pour subir une chirurgie bariatrique dans le Département de Chirurgie Générale et Digestive du même hôpital seront recrutés. Les patients seront inscrits séquentiellement à mesure qu'ils se présentent à l'Unité d'Obésité du Département d'Endocrinologie de l'Hôpital Universitaire Doctor Peset jusqu'à ce que le nombre requis soit atteint et à condition qu'ils remplissent les critères d'inclusion et d'exclusion décrits ci-dessous.

   • Critères d'inclusion : patients avec un indice de masse corporelle (IMC) supérieur à 40 kg/m² (ou > 35 kg/m² avec au moins une comorbidité liée à l'obésité), âgés entre 18 et 65 ans, et avec une durée connue de l'obésité dépassant cinq ans.
   • Critères d'exclusion : en raison de la nature de l'étude, les patients atteints de maladies inflammatoires aiguës ou chroniques, d'insuffisance hépatique ou rénale établie (définie comme des niveaux de transaminases ±2 SD de la moyenne et un taux de filtration glomérulaire estimé [formule CKD-EPI] >60), de maladies néoplasiques ou de causes secondaires d'obésité (par exemple, hypothyroïdie, syndrome de Cushing) seront exclus.

Avant de participer, tous les patients – ou leurs représentants légaux – signeront un formulaire de consentement éclairé après avoir reçu une explication détaillée des objectifs de l'étude et avoir eu toutes leurs questions répondues. L'étude adhérera aux principes éthiques de la Déclaration d'Helsinki et de ses amendements ultérieurs et recevra l'approbation du Comité d'Éthique de l'Hôpital. Toutes les informations médicales et les données collectées pendant l'étude seront gardées confidentielles conformément aux lois nationales.

Pour évaluer l'influence du degré d'adiposité, les patients seront classés en trois groupes selon l'IMC : 1) Obésité sévère : IMC 35-40 kg/m², 2) Obésité morbide : IMC 40-50 kg/m², 3) Obésité extrême : IMC >50 kg/m².

Pour évaluer l'influence du profil métabolique, les patients seront également divisés en deux groupes : obèses métaboliquement sains (OMS) et obèses métaboliquement anormaux (OMA), ajustés pour l'âge et le sexe. Selon des critères préalablement établis, les individus OMA sont définis comme ayant au moins deux des altérations cardiométaboliques suivantes : 1) Glycémie plasmatique à jeun ≥100 mg/dL ou utilisation de médicaments antidiabétiques ; 2) Pression artérielle systolique (PAS) ≥130 mmHg et/ou pression artérielle diastolique (PAD) ≥85 mmHg, ou utilisation de médicaments antihypertenseurs ; 3) Concentrations de triglycérides ≥150 mg/dL ; 4) HDL-cholestérol <40 mg/dL chez les hommes ou <50 mg/dL chez les femmes, ou utilisation de médicaments hypolipidémiants. Inversement, les individus OMS sont définis comme ceux qui ne remplissent aucun des critères ci-dessus. En outre, les différences liées au sexe seront également analysées.

Avant la chirurgie, le diététicien-nutritionniste mettra en œuvre une intervention diététique consistant en un régime hypocalorique individualisé selon les besoins nutritionnels du patient et ajusté pour l'obésité. Le plan diététique sera qualitativement complet, adhérant à la distribution macronutritionnelle suivante : 55 % de glucides, 30 % de lipides et 15 % de protéines. Pendant les deux semaines précédant la procédure de chirurgie métabolique, un régime très faible en calories sera administré en utilisant des sachets Optisource®, divisés en trois prises quotidiennes. L'intervention diététique post-chirurgie bariatrique sera réalisée progressivement, visant la perte de poids et la normalisation métabolique. Les visites de suivi auront lieu à 1, 6 et 12 mois, en tenant compte de la tolérance individuelle et des besoins nutritionnels.

2.2. Collecte et analyse des données Tous les sujets subiront une évaluation initiale, comprenant l'évaluation de l'état nutritionnel et des facteurs de risque cardiovasculaire et des comorbidités (hypertension, apnée obstructive du sommeil, dyslipidémie), ainsi qu'une évaluation pour exclure les causes secondaires d'obésité. Tout au long de l'étude, à la fois au départ et pendant les suivis post-chirurgicaux, les patients subiront des évaluations analytiques, une évaluation de la composition corporelle et du métabolisme basal, des études du microbiote et une détermination des hormones gastro-intestinales. Les résultats obtenus seront analysés à l'aide de SPSS 17.0. Pour les variables catégorielles, la distribution des fréquences et le pourcentage total des cas seront évalués. Pour les variables quantitatives, la moyenne, l'étendue et l'écart type seront analysés. Le test de Kolmogorov-Smirnov sera effectué pour déterminer si les variables quantitatives suivent une distribution normale. Les différences dans les variables métaboliques entre les groupes (sexe, profil métabolique) seront analysées à l'aide d'un test t non apparié ou du test U de Mann-Whitney, et pour les grades d'obésité, une ANOVA sera réalisée. Pour évaluer les changements après l'intervention chirurgicale, une ANOVA à mesures répétées ou un test t apparié sera conduit. Enfin, les corrélations seront évaluées à l'aide de la corrélation bivariée de Pearson ou de Spearman. De plus, des analyses de régression logistique seront effectuées pour développer des modèles prédictifs pour des groupes spécifiques.