Rolle der Mikrobiota bei Adipositas: Auswirkungen nach bariatrischer Chirurgie (MICROOBAR)

1. Einführung Fettleibigkeit ist eine chronische Erkrankung mit erheblicher Auswirkung auf die Gesundheit und hoher wirtschaftlicher Belastung. Ihre Prävalenz in der Weltbevölkerung ist von 5 % im Jahr 1975 auf 13 % im Jahr 2014 gestiegen. Basierend auf diesen Zahlen wird erwartet, dass ein Fünftel der Weltbevölkerung bis 2025 fettleibig sein wird. Darüber hinaus wird Fettleibigkeit als der wichtigste Risikofaktor für die Entwicklung von Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) anerkannt. Dementsprechend wurde ein paralleler Anstieg der Prävalenz von T2DM beobachtet, der derzeit 9 % der Weltbevölkerung betrifft, mit einer geschätzten Zunahme auf 12 % bis 2025. Die mit Fettleibigkeit verbundenen Stoffwechselveränderungen erhöhen das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen, einschließlich koronarer Herzkrankheit und Myokardinfarkt.

   Derzeit ist die bariatrische Chirurgie die empfohlene Behandlung zur Gewichtsreduktion und verbesserten glykämischen Kontrolle bei fettleibigen Patienten, insbesondere bei denen, die mit medikamentöser Therapie und Lebensstiländerung keine ausreichenden Ergebnisse erzielen. Unter den verschiedenen verfügbaren chirurgischen Techniken ist der laparoskopische Magenbypass (LGB) – der die Architektur des Magen-Darm-Trakts drastisch umorganisiert und intestinale Malabsorption mit Nahrungsaufnahme-Restriktion kombiniert – das am meisten anerkannte und am weitesten verbreitete Verfahren in Europa zur Behandlung von morbider Adipositas.

   Kürzlich wurden Metaanalysen veröffentlicht, die Stoffwechselergebnisse verschiedener bariatrischer Verfahren vergleichen; diese basieren jedoch auf einer geringen Anzahl randomisierter kontrollierter Studien und hauptsächlich auf Studien mit erheblichen Einschränkungen, wie retrospektivem Design, Einschluss heterogener Kohorten mit einem breiten Spektrum an Body-Mass-Index und Diabetesdauer sowie kurzen Nachbeobachtungszeiträumen. Die meisten dieser Studien zeigen vergleichbare kurzfristige Ergebnisse; dennoch demonstrierte die STAMPEDE-Studie nach drei Jahren überlegene Stoffwechselergebnisse mit LGB. Umgekehrt haben Studien mit streng malabsorptiven Verfahren höhere Raten von T2DM-Remission und ein geringeres Risiko für Krankheitsrezidive gezeigt.

   Eine kürzliche Analyse großer, heterogener klinischer Kohorten identifizierte kürzere Diabetesdauer, niedrigere basale Nüchternblutzuckerspiegel und Verfahren, die Mageninhalt distal in den Dünndarm umleiten – anstelle restriktiver Verfahren – als unabhängige Prädiktoren für höhere T2DM-Remissionsraten nach zwei Jahren Nachbeobachtung. Es bleibt unklar, ob dies eine Folge des durch diese Verfahren erreichten größeren Gewichtsverlusts ist oder ob andere Faktoren beteiligt sind, insbesondere intestinale Hormondynamiken. Darmbypass-Chirurgie unter Ausschluss des Duodenums führt aufgrund rascher Magenentleerung und des frühen Eintreffens unverdauter Nahrung im Ileum zu erhöhter Sekretion von Inkretin-Hormonen, speziell Glukagon-ähnlichem Peptid 1 (GLP-1) und dem orexigenen Peptid YY (PYY). Die übertriebene GLP-1-Sekretion wird als einer der Hauptmechanismen angesehen, die der verbesserten β-Zell-Funktion bei T2DM nach der Operation zugrunde liegen. Einige Studien haben jedoch die Rolle von GLP-1 als primären Faktor für die Diabetesremission in Frage gestellt. Zusätzlich führt der Ausschluss des Magenfundus zu reduzierter Sekretion des orexigenen Hormons Ghrelin, was zu Appetitunterdrückung und erhöhter Insulinsekretion führt. Tatsächlich wurden beide Mechanismen in Beobachtungsstudien nach LGB beschrieben und sind mit verbesserter Glukosehomöostase assoziiert.

   Darüber hinaus legen aktuelle Studien nahe, dass die Darmmikrobiota eine wichtige Rolle bei der Stoffwechselregulation und der Modulation sowohl lokaler als auch systemischer Entzündungsreaktionen spielen könnte. Fettleibigkeit und T2DM sind mit Veränderungen in der Häufigkeit und Zusammensetzung von Darmbakterien sowie in ihrer biologischen Vielfalt verbunden. Die genauen Mechanismen, durch die die Darmmikrobiota Stoffwechselmerkmale beeinflusst, bleiben unklar, könnten aber Fermentationsprodukte von Nahrungsfasern umfassen, insbesondere kurzkettige Fettsäuren (SCFAs: Butyrat, Propionat und Acetat), die die Energiehomöostase beeinflussen. Die kürzliche Entdeckung von Rezeptoren in einer Vielzahl von Zelltypen und Geweben, für die SCFAs natürliche Liganden zu sein scheinen, unterstreicht weiterhin ihre potenzielle Rolle in Darm-Mikrobiota-Stoffwechsel-Interaktionen. Ein weiterer relevanter Mechanismus des direkten Mikrobiota-Einflusses auf die Stoffwechselregulation könnte in ihrer Verbindung mit dem Beginn und Fortschreiten subklinischer Entzündung liegen, die zur Entwicklung von Insulinresistenz und T2DM beiträgt. Es wurde vorgeschlagen, dass Fettleibigkeit und T2DM mit erhöhter Translokation bakterieller Lipopolysaccharide in den Kreislauf verbunden sind, die anschließend angeborene Immunaktivierung im Fettgewebe auslösen.

   Während die Modulation der Darmmikrobiota in Nagetiermodellen von Fettleibigkeit und T2DM effektiv Fettleibigkeit verhindert und den Stoffwechselstatus verbessert hat, sind menschliche Daten, die solche Effekte bei fettleibigen Diabetikern unterstützen, weit weniger schlüssig. Eine kürzliche Studie, die die Auswirkung von fäkaler Mikrobiota-Transplantation von schlanken Spendern untersuchte, demonstrierte moderate Verbesserungen der Insulinempfindlichkeit bei männlichen Empfängern mit metabolischem Syndrom sechs – aber nicht achtzehn – Wochen nach Transplantation. Daher scheint die Darmmikrobiota ein relevanter Beitragender zu sein und wahrscheinlich ein Schlüsselfaktor, der Lebensstil und Wirtsbiologie verbindet.

   Bisher wurde intestinale Dysbiose bei Übergewicht und moderater Fettleibigkeit identifiziert, wie durch erhebliche Veränderungen in der Darmmikrobiota-Zusammensetzung (Anreicherung oder Verarmung spezifischer Bakteriengruppen) und reduzierte mikrobielle Genreichhaltigkeit belegt, die beide mit Stoffwechselstörungen wie Insulinresistenz, niedriggradiger Entzündung und Adipozytenhypertrophie assoziiert sind. Allerdings bleiben Darmmikrobiota-Charakteristika in extremen Formen von Fettleibigkeit schlecht erforscht, trotz der zunehmenden Prävalenz von schwerer (BMI > 35 kg/m²) und morbider Adipositas (BMI > 40 kg/m²) weltweit, die derzeit 2,3 % der Männer bzw. 5 % der Frauen betrifft. Obwohl einige Personen mit schwerer Fettleibigkeit metabolisch gesund bleiben, erhöht das Erreichen eines BMI > 35 kg/m² im Allgemeinen das Risiko für chronische Erkrankungen signifikant. Darüber hinaus entwickeln metabolisch gesunde fettleibige Personen oft im Laufe der Zeit Stoffwechselveränderungen und Komorbiditäten.

   Trotz der gut dokumentierten Verbesserungen in Stoffwechsel und Entzündung nach bariatrischer Chirurgie – und ihrer Assoziation mit Darmmikrobiota-Veränderungen – deuten aktuelle Studien darauf hin, dass reduzierte mikrobielle Reichhaltigkeit und Zusammensetzungsveränderungen mit ungünstigen Stoffwechselergebnissen bei Übergewicht oder moderater Fettleibigkeit verbunden sind, aber in schwerer Fettleibigkeit schlecht charakterisiert bleiben. Darüber hinaus legen neue Erkenntnisse nahe, dass sich die Darmmikrobiota-Zusammensetzung nach bariatrischer Chirurgie nicht vollständig erholt. Zusätzlich berichteten Santos-Marcos et al. kürzlich über geschlechtsbezogene Unterschiede in der Darmmikrobiota-Zusammensetzung sowie Variationen unter Frauen in verschiedenen hormonellen Stadien, die der beobachteten geschlechtsspezifischen Dimorphismus in der Inzidenz von Stoffwechselerkrankungen und verwandten Komorbiditäten zugrunde liegen könnten.

   Bariatrische Chirurgie ist eine wirksame Intervention, die Gewichtsverlust fördert und die glykämische Kontrolle verbessert. Zusätzlich zur positiven Modulation von Gallensäuren und Darmhormonen induziert diese Chirurgie tiefgreifende Veränderungen in der Zusammensetzung der Darmmikrobiota, einem wichtigen Beitragenden zu den gesundheitlichen Effekten, die durch bariatrische Verfahren vermittelt werden. Allerdings haben in Fällen von schwerer Fettleibigkeit aktuelle Daten die vorherrschende Sichtweise in Frage gestellt, da bakterielle Arten, die mit geringer mikrobieller Reichhaltigkeit (vor der Operation) assoziiert sind, nach bariatrischer Chirurgie trotz erheblicher Stoffwechselverbesserungen nur marginal zu ändern scheinen. Um die Gültigkeit oder Inkonsistenz dieser Prämisse zu testen, etablierten wir eine vergleichende Analyse von Stoffwechselparametern und Risikofaktoren bei fettleibigen Personen, die sich einer chirurgischen Gewichtsverlustintervention unterziehen. Darüber hinaus können die Expression und Identifikation peripherer Biomarker, wie gastrointestinale Peptide, eine bessere Charakterisierung von Fettleibigkeitsphänotypen und eine präzisere Diagnose ermöglichen, wodurch die Behandlung und Nachsorge von Fettleibigkeit auf individueller Basis verbessert wird.

   Darüber hinaus schlagen wir vor zu untersuchen, ob Veränderungen in der Darmmikrobiota eng mit Stoffwechselanomalien zusammenhängen und ob die Gewichtsverlustintervention durch bariatrische Chirurgie eine differenzielle Reaktion in der mikrobiellen Darmdiversität und Stoffwechselbiomarkern über verschiedene Grade und Phänotypen von Fettleibigkeit sowie zwischen den Geschlechtern bestimmen kann.

2. Materialien und Methoden 2.1. Studiendesign und Teilnehmer Eine prospektive, interventionelle, vergleichende und translationale klinische Studie wurde konzipiert. Um die vorgeschlagenen Ziele zu erreichen, werden 60 fettleibige Patienten rekrutiert, die sich einer bariatrischen Chirurgie in der Abteilung für Allgemein- und Verdauungschirurgie desselben Krankenhauses unterziehen sollen. Patienten werden sequenziell eingeschlossen, wenn sie die Adipositas-Einheit der Endokrinologie-Abteilung am Hospital Universitario Doctor Peset aufsuchen, bis die erforderliche Anzahl erreicht ist und sie die unten beschriebenen Ein- und Ausschlusskriterien erfüllen.

   • Einschlusskriterien: Patienten mit einem Body-Mass-Index (BMI) größer als 40 kg/m² (oder > 35 kg/m² mit mindestens einer Adipositas-Komorbidität), im Alter zwischen 18 und 65 Jahren und mit bekannter Fettleibigkeitsdauer von mehr als fünf Jahren.
   • Ausschlusskriterien: Aufgrund der Art der Studie werden Patienten mit akuten oder chronischen entzündlichen Erkrankungen, etablierter Leber- oder Niereninsuffizienz (definiert als Transaminasen-Spiegel ±2 SD vom Mittelwert und geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [CKD-EPI-Formel] >60), neoplastischen Erkrankungen oder sekundären Ursachen von Fettleibigkeit (z.B. Hypothyreose, Cushing-Syndrom) ausgeschlossen.

Vor der Teilnahme werden alle Patienten – oder ihre gesetzlichen Vertreter – nach detaillierter Erklärung der Studienziele und Beantwortung aller Fragen eine Einwilligungserklärung unterschreiben. Die Studie wird sich an die ethischen Prinzipien der Deklaration von Helsinki und ihrer nachfolgenden Änderungen halten und die Genehmigung des Krankenhaus-Ethikkomitees erhalten. Alle medizinischen Informationen und während der Studie gesammelten Daten werden gemäß den nationalen Gesetzen vertraulich behandelt.

Um den Einfluss des Adipositasgrades zu bewerten, werden Patienten gemäß BMI in drei Gruppen eingeteilt: 1) Schwere Adipositas: BMI 35-40 kg/m², 2) Morbide Adipositas: BMI 40-50 kg/m², 3) Extreme Adipositas: BMI >50 kg/m².

Um den Einfluss des Stoffwechselprofils zu bewerten, werden Patienten auch in zwei Gruppen eingeteilt: metabolisch gesunde Fettleibige (MHO) und metabolisch abnormale Fettleibige (MAO), angepasst nach Alter und Geschlecht. Gemäß zuvor etablierter Kriterien werden MAO-Individuen definiert als solche, die mindestens zwei der folgenden kardiometabolischen Veränderungen aufweisen: 1) Nüchternplasmaglukose ≥100 mg/dL oder Verwendung von Antidiabetika; 2) Systolischer Blutdruck (SBP) ≥130 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck (DBP) ≥85 mmHg, oder Verwendung von Antihypertensiva; 3) Triglycerid-Konzentrationen ≥150 mg/dL; 4) HDL-Cholesterin <40 mg/dL bei Männern oder <50 mg/dL bei Frauen, oder Verwendung von lipidsenkenden Medikamenten. Umgekehrt werden MHO-Individuen definiert als solche, die keines der obigen Kriterien erfüllen. Zusätzlich werden auch geschlechtsbezogene Unterschiede analysiert.

Vor der Operation wird der Ernährungsberater eine diätetische Intervention implementieren, bestehend aus einer hypokalorischen Diät, individualisiert nach den Ernährungsbedürfnissen des Patienten und angepasst an die Fettleibigkeit. Der Ernährungsplan wird qualitativ vollständig sein und sich an folgende Makronährstoffverteilung halten: 55 % Kohlenhydrate, 30 % Fette und 15 % Proteine. Während der zwei Wochen vor dem metabolisch-chirurgischen Eingriff wird eine sehr kalorienarme Diät mit Optisource®-Beuteln verabreicht, aufgeteilt in drei tägliche Einnahmen. Die post-bariatrische chirurgische diätetische Intervention wird progressiv durchgeführt, mit dem Ziel der Gewichtsabnahme und metabolischen Normalisierung. Nachsorgetermine werden nach 1, 6 und 12 Monaten stattfinden, unter Berücksichtigung individueller Toleranz und Ernährungsbedürfnisse.

2.2. Datenerhebung und -analyse Alle Probanden werden einer initialen Evaluation unterzogen, einschließlich Bewertung des Ernährungsstatus und kardiovaskulärer Risikofaktoren und Komorbiditäten (Hypertonie, obstruktive Schlafapnoe, Dyslipidämie), sowie Evaluation zum Ausschluss sekundärer Ursachen von Fettleibigkeit. Während der gesamten Studie, sowohl zu Beginn als auch während der post-chirurgischen Nachsorge, werden Patienten analytische Bewertungen, Körperzusammensetzung und Grundumsatzbewertung, Mikrobiota-Studien und gastrointestinale Hormonbestimmung durchlaufen. Die erhaltenen Ergebnisse werden mit SPSS 17.0 analysiert. Für kategorische Variablen wird die Verteilung von Häufigkeiten und der Gesamtprozentsatz der Fälle bewertet. Für quantitative Variablen werden Mittelwert, Bereich und Standardabweichung analysiert. Der Kolmogorov-Smirnov-Test wird durchgeführt, um festzustellen, ob quantitative Variablen einer Normalverteilung folgen. Unterschiede in Stoffwechselvariablen zwischen Gruppen (Geschlecht, Stoffwechselprofil) werden mit einem ungepaarten t-Test oder dem Mann-Whitney-U-Test analysiert, und für Adipositasgrade wird eine ANOVA durchgeführt. Um Veränderungen nach chirurgischer Intervention zu bewerten, wird eine ANOVA mit wiederholten Messungen oder gepaarter t-Test durchgeführt. Schließlich werden Korrelationen mit Pearson- oder Spearman-bivariater Korrelation bewertet. Zusätzlich werden logistische Regressionsanalysen durchgeführt, um prädiktive Modelle für spezifische Gruppen zu entwickeln.