| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated | | Mature B-Cell Neoplasm | | Neoplasia Cellule B Mature | |
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language | | Mature B-Cell Cancer | | Tumore Cellule B Mature | |
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 | | E.1.2 | Level | HLGT | | E.1.2 | Classification code | 10025320 | | E.1.2 | Term | Lymphomas non-Hodgkin's B-cell | | E.1.2 | System Organ Class | 10005329 - Blood and lymphatic system disorders | |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial | Part 1:
Confirm that the pharmacokinetics in pediatric subjects is consistent with that in adults
Part 2:
Assess efficacy (EFS) of ibrutinib in combination with RICE or RVICI background therapy compared to RICE or RVICI background therapy alone | PARTE 1:
-Confermare che la farmacocinetica nei soggetti pediatrici è in linea con quella negli adulti
PARTE 2:
-Valutare l'efficacia (sopravvivenza libera da eventi [EFS]) di ibrutinib in combinazione con la terapia di background: RICE o RVICI rispetto alla sola terapia di background: RICE o RVICI
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial | Part 1:
-Evaluate the safety and tolerability of ibrutinib in combination with RICE or RVICI background therapy in pediatric subjects with B-cell malignancies
-Assess anti-tumor activity of ibrutinib as add-on to RICE or RVICI regimens
-Assess disease-specific biomarkers
-Assess the pharmacodynamic response
-Acceptability and palatability assessment of all ibrutinib formulations
Part 2:
-Evaluate the safety and tolerability of ibrutinib in combination with RICE or RVICI background therapy in pediatric subjects and young adults with B-cell malignancies
-Determine the ORR
-Evaluate tumor volume reduction at Day 14
-Determine the number and proportion of subjects who proceed to stem cell transplantation
-Evaluate the time to response
-Measure the duration of response
-Evaluate long-term survival (EFS at 2 and 3 years)
-Evaluate overall survival
-Assess disease-specific biomarkers
For the remaining secondary objectives, please refer to protocol page 28. | Pt 1:Valutare:sicurezza tollerabilità ibrutinib in combinazione con terapia background con RICE o RVICI in soggetti pediatrici con neoplasie maligne a cellule B; attività antitumorale di ibrutinib in aggiunta ai regimi RICE o RVICI;biomarcatori specifici della malattia;risposta farmacodinamica;accettabilità e palatabilità di tutte le formulazioni di ibrutinib.
PT 2: Valutare: sicurezza e tollerabilità di ibrutinib in combinazione con la terapia di background con RICE o RVICI in oggetti pediatrici e giovani adulti con neoplasie maligne a cellule B;riduzione di volume del tumore al Giorno 14;lasso temporale fino alla risposta;sopravvivenza a lungo termine (EFS a 2 e 3 anni);sopravvivenza globale;biomarcatori specifici della malattia;Determinare
tasso di risposta globale (ORR);numero e la proporzione di soggetti che procedono con il trapianto di cellule staminali;Misurare durata della risposta;Per i rimanenti obiettivi secondari si prega di far riferimento alla pagina 28 del protocollo. | |
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria | - Participants with 1 to less than (<) 18 years of age (Part 1 only), or 1 to 30 years of age, inclusive, if initial diagnosis of mature B-cell non-Hodgkin lymphoma (NHL) occurred at <18 years of age (Part 2 only)
- Participants must be in first or later recurrence or have disease that is primarily refractory to conventional therapy
- Participants must have at least 1 of the following: 1 site of measurable disease greater than (>) 1 centimeter (cm) in the longest diameter by radiological imaging; bone marrow involvement; cerebrospinal fluid with blasts present
- Participants with lansky-Karnofsky score of greater than or equal to (>=) 50
- Adolescent women/young women of childbearing potential must have a negative highly sensitive serum or urine beta-human chorionic gonadotropin (beta-hCG) pregnancy test at Screening before enrollment/randomization. Adolescent/young women who are pregnant or breastfeeding are ineligible for this study | -Età compresa tra 1 e 18 anni (solo Parte 1) o tra 1 e 30 anni se la diagnosi iniziale di NHL a cellule B mature è avvenuta a un'età <18 anni (solo Parte 2);
-Condizione di prima o successiva ricorrenza o di patologia prevalentemente refrattaria a terapia convenzionale;
-Presenza di almeno uno dei fattori seguenti: sede della malattia misurabile più grande di (>) 1 cm nel diametro più lungo mediante imaging radiologico; coinvolgimento del midollo osseo; liquido cerebrospinale con presenza di blasti;
-Punteggio Lansky-Karnofsky ≥50;
-Le adolescenti/ragazze in età fertile devono presentare un risultato negativo a un test di gravidanza sul siero altamente sensibile o a un test di gravidanza sulle urine (beta-gonadotropina corionica umana, β-hCG) allo screening, prima di arruolamento/randomizzazione. Le adolescenti/ragazze in stato di gravidanza o che allattano al seno non sono idonee allo studio.
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| E.4 | Principal exclusion criteria | - Participants with ongoing anticoagulation treatment with warfarin or
equivalent vitamin K antagonists (example phenprocoumon), or ongoing
treatment with agents known to be strong CYP3A4/5 inhibitors, or has
taken any disallowed therapies as noted in Section 8.2, Prohibited
Medications, before the planned first dose of study drug
- Participants with inherited or acquired bleeding disorders
- Participants with clinically significant arrhythmias, complex congenital
heart disease, or left ventricular ejection fraction (LVEF) <50 percent
(%) or shortening fraction (SF) <=28%
- Participants with known history of human immunodeficiency virus
(HIV) or active Hepatitis B or C virus
- Participants with any condition that could interfere with the absorption
or metabolism of ibrutinib including malabsorption syndrome, disease
significantly affecting gastrointestinal function, or resection of the
stomach or small bowel
- Participants with known allergies, hypersensitivity, or intolerance to
ibrutinib or its excipients (refer to Investigator's Brochure) | -Terapia anticoagulante in corso con warfarin o antagonisti della vitamina K equivalenti (ad es. fenprocumone) oppure terapia in corso con agenti noti per essere forti inibitori del CYP3A4/5 oppure assunzione di terapie non ammesse, come indicato nella sezione 8.2, Farmaci vietati, prima della prima dose prevista del farmaco sperimentale;
-Problemi di sanguinamento ereditari o acquisiti;
-Aritmie clinicamente significative, patologie cardiache congenite complesse oppure frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% o frazione di accorciamento (SF) ≤ 28%;
-Anamnesi nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o virus dell'epatite B o C attivo;
-Qualsiasi condizione in grado di interferire con l'assorbimento o il metabolismo di ibrutinib comprese sindrome da malassorbimento, malattia che colpisce significativamente la funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco oppure dell'intestino tenue;
-Note allergie, ipersensibilità o intolleranza a ibrutinib o ai suoi eccipienti (fare riferimento all’Investigator’s Brochure).
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) | 1/ Part 1: Area Under The Plasma Concentration-Time Curve (Auc) of Ibrutinib
2/ Part 1: Apparent (oral) Plasma Clearance (CL/F) of Ibrutinib
3/ Part 1: Apparent (oral) Volume of Distribution (Vd/F) of Ibrutinib
4/ Part 1: Maximum Observed Plasma Concentration (Cmax)
5/ Part 1: Relationship Between Pharmacokinetic Parameters and Age or Measure of Body Size
6/ Part 2: Event-free Survival [EFS]) of Ibrutinib | 1/PARTE 1: Esposizione (area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo [AUC]) di Ibrutinib
2/PARTE 1: Clearance plasmatica (CL/F) (orale) apparente di Ibrutinib
3/PARTE 1: volume di distribuzione (Vd/F) (orale) apparente di Ibrutinib
4/PARTE 1: concentrazione plasmatica massima osservata (Cmax)
5/PARTE 1: Relazione fra parametri di farmacocinetica ed età o corporatura
6/PARTE 2: EFS (event free-survival) di Ibrutinib | |
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point | 1-4 /Predose and at 1, 2, 4, and 6 hours postdose on Day 1 and on Day 7 or 8 of cycle 1; predose, 1, 2, 4, and 6 hours postdose on Day 1 of Cycle 2 or Cycle 3.
5/ up to three 28-day cycles
6/ Randomization to death, disease progression, or lack of CR or PR after 3 cycles of treatment (approximately 4.2 years) | End points 1-4 : campioni raccolti prima della dose e 1, 2, 4 e 6 ore dopo la dose nel Giorno 1 e nei Giorni 7 o 8 del ciclo 1; campioni raccolti prima della dose e 1, 2, 4 e 6 ore dopo la dose nel Giorno 1 del ciclo 1 o del ciclo 3
End point 5: fino a 3 cicli di 28 giorni di trattamento
End point 6: dalla randomizzazione alla morte, alla progressione della malattia, o alla mancanza di CR o PR dopo 3 cicli di trattamento (circa 4,2 anni) | |
| E.5.2 | Secondary end point(s) | 1/ Part 1: Number of Participants with Adverse Events
2/ Part 1: Percentage of Participants Who Achieve Complete Response (CR) and Partial Response (PR)
3/ Part 1: Disease-specific Biomarkers Assessment
4/ Part 1: Bruton’s tyrosine kinase (BTK) Percent Occupancy
5/ Part 1: Visual analog Scale Score for Palatability
6/ Part 2: Number of Participants with Adverse Events
7/ Part 2: Percentage of Participants Who Achieve Complete Response (CR) and Partial Response (PR)
8/ Part 2: Tumor Volume Reduction
9/ Part 2: Percentage of Participants who Proceed to Stem Cell Transplantation
10/ Part 2: Time to Response
11/ Part 2: Duration of Response
12/ Part 2: Percentage of Participants with Long-term Survival
13/ Part 2: Overall Survival
14/ Part 2: Disease-specific Biomarkers Assessment
15/ Part 2: Bruton’s tyrosine kinase (BTK) Percent Occupancy
16/ Part 2: Visual analog Scale Score for Palatability
17/ Part 2: Area under the plasma concentration-time curve (AUC) | 1/PARTE 1:numero di soggetti con eventi avversi
2/PARTE 1: Percentuale dei soggetti che ottiene una risposta completa (CR) e una risposta parziale (PR)
3/PARTE 1: Valutazione biomarcatori specifici della malattia
4/PARTE 1: Percentuale di occupazione di bruton tirosin chinasi (BTK)
5/parte 1: Punteggio della scala analogica visiva per palatabilità
6/PARTE 2: numero di partecipanti con eventi avversi
7/PARTE 2: Percentuale dei partecipanti che ottiene una risposta completa (CR) e una risposta parziale (PR)
8/PARTE 2: Riduzione del volume del tumore
9/parte 2: percentuale dei soggetti che procedono con il trapianto di cellule staminali
10/PARTE 2: tempo di risposta
11/PARTE 2: Durata della risposta
12/PARTE 2: percentuale dei soggetti con EFS
13/PARTE 2: sopravvivenza globale
14/PARTE 2: Valutazione biomarcatori specifici della malattia
15/PARTE 2: Percentuale di occupazione di bruton tirosin chinasi (BTK)
16/PARTE 2: Punteggio della scala analogica visiva per palatabilità
17/PARTE 2: Area under the plasma concentration-time curve (AUC) | |
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point | 1/ Throughout the study duration (approx up to 4.2yrs)
2/ Treatment Phase:D14 (Cy1),end of Cy2,EOT visit;Post treatment phase:every 12wks for first 12m,every 6m until PD/clinical cutoff for primary endpoint/or upto 2yrs after last subject enrolled,whichever occurs first
3/ Cy1 D1, Cy2 D1, Cy3 D1&EOT visit
4/ 4 hrs postdose on D1 and D7 or 8 of Cy1, predose on Cy2 D1 or Cy3 D1, and the EOT visit
5/ Cy1 D1&y3 D1
6/ Throughout the study duration (approx up to 4.2yrs)
7/ idem timepoint nbr 2
8/ D14
9/ Cy2 (D28)
10-11/ Up to 4.2yrs
12/ 2, 3yrs
13/ Randomization to the date of death (maximum up to 4.2yrs)
14/ Cy1 D1, Cy2 D1, Cy3 D1 and EOT visit
15-16/ Cy1 D1 & Cy3 D1
17/ Predose; 1, 2, and 4 hrs postdose, either on D7 or 8 of Cy1 or on D1 of Cy2 (or Cy3) | | 1:tutta la durata dello studio;2:fase di trattamento:D14 (Cy1),fine del Cy2, EOT visit; Fase di post trattamento: ogni 12 sett. nei primi 12 mesi, ogni 6 mesi fino a comparsa di PD, cut-off clinico per l'endpoint primario oppure fino a 2 anni dopo l'arruolamento dell'ultimo soggetto, a seconda dell’evento che si verifica per primo;3: C1D1, C2D1, C3D1 e EOT visit;4: 4 h dopo la dose, al D1 e al D7 o 8, prima della dose il C2D1 o C3D1,e alla visita EOT;5:C1D1 e C3D1;6:tutta la durata dello studio (ca 4,2 anni);7:idem timepoint numero 2;8:D14;9: Cy2 (D28);10 e 11:fino a 4,2yrs;12: 2, 3yrs;13:dalla randomizzazione alla data del decesso (massimo fino a 4,2yrs);14: C1D1,C2D1,C3D1 e EOT visit;15 e 16:C1D1 e C3D1;17:prima della dose;1, 2,e 4 h dopo la dose,o il D7 o 8 del C1 o il D1 del C2 o C3. | |
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description | | Biomarker analysis | | Analisi dei biomarcatori | |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description | | chemio-immunoterapia di background | | Background Chemoimmunotherapy | |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 | The trial involves single site in the Member State concerned | No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 54 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned | | Argentina | | Belgium | | Brazil | | Bulgaria | | Canada | | China | | Czech Republic | | France | | Germany | | Hungary | | Italy | | Japan | | Mexico | | Netherlands | | Poland | | Romania | | Russian Federation | | Spain | | Switzerland | | Taiwan | | Turkey | | Ukraine | | United Kingdom | | United States | |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 | Definition of the end of the trial and justification where it is not the last visit of the last subject undergoing the trial | | The end of study is defined as when approximately 60 EFS events have occurred in Part 2 (death, disease progression, or lack of CR or PR after 3 cycles of treatment based on blinded independent event review), or the sponsor terminates the study, whichever comes first. | | La fine dello studio viene sancita quando si sono verificati all'incirca 60 eventi EFS nella Parte 2 (decesso, progressione della malattia o mancanza di CR o PR dopo 3 cicli di trattamento sulla base di un'analisi degli eventi indipendente in cieco) oppure lo sponsor termina lo studio, a seconda dell'evento che si verifica per primo. | |
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
