| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated | | Tuberous Sclerosis Complex | | complesso della sclerosi tuberosa | |
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language | | Tuberous Sclerosis Complex is a genetic disorder of uncontrolled growth of numerous benign tumors in many parts of the body including the brain, and one of the leading genetic causes of epilepsy. | | È una malattia genetica caratterizzata dalla crescita incontrollata di numerosi tumori benigni in molte parti del corpo, compreso il cervello, ed è una delle principali cause genetiche dell'epilessia. | |
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 | | E.1.2 | Level | PT | | E.1.2 | Classification code | 10080584 | | E.1.2 | Term | Tuberous sclerosis complex | | E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders | |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial | | To evaluate the efficacy of a double-blind, daily basimglurant administration, adjunctive to ongoing anticonvulsive therapy compared with placebo adjunctive to ongoing anticonvulsive therapy in patients with Tuberous Sclerosis Complex (TSC). | Valutare l'efficacia di una somministrazione giornaliera in doppio cieco di basimglurant in
aggiunta alla terapia anticonvulsivante in corso rispetto al placebo in aggiunta alla terapia
anticonvulsivante in corso in pazienti con complesso della sclerosi tuberosa (TSC). | |
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial | -To evaluate the impact of treatment on functioning on school and social activities.
-To determine the effect of basimglurant on the severity of symptoms of TSC.
-To determine the longest seizure free interval (i.e., seizure free days).
-To evaluate the number of patients considered treatment responders.
- To evaluate the safety of basimglurant in children, adolescents, and young adults with seizures associated with TSC.
- To investigate the proportion of patients tolerating each dose during dose escalation.
- To investigate long-term safety of basimglurant in children, adolescents, and young adults with seizures associated with TSC | - Valutare l'impatto operativo del trattamento sulle attività scolastiche e sociali.
- Determinare l'effetto di basimglurant sulla gravità dei sintomi della TSC.
- Determinare l'intervallo più lungo libero da crisi convulsive (cioè, giorni senza crisi convulsive).
- Valutare il numero di pazienti considerati responder al trattamento.
- Valutare la sicurezza di basimglurant in bambini, adolescenti e giovani adulti con convulsioni associate a TSC.
- Studiare la percentuale di pazienti che tollerano ciascun dosaggio durante la fase di aumento del dosaggio.
- Studiare la sicurezza a lungo termine di basimglurant in bambini, adolescenti e giovani
adulti con convulsioni associate a TSC | |
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria | 1. Ability and willingness to provide informed assent or written consent or consent from their legal representative and willingness to comply with the study procedures.
2. Fluency in the language of the investigator, study staff and the informed assent or consent form when applicable.
3. Age 5 to 30 years at study entry
4. A documented history of TSC, diagnosed according to the International Tuberous Sclerosis Complex diagnostic criteria of 2021 and including a record of either genetic test or MRI/CT scan documenting tumors.
5. Continued seizures associated with TSC (including atypical absences, atonic, focal, tonic, tonic-clonic or myoclonic) despite adequate dosage of at least 1 or more appropriate AEDs, within approximately the previous year.
6. Refractory seizure history, defined as 3 or more countable seizures per month on average over the last year 3¿months and at least 3 countable seizures within the past 28¿days.
7. Currently receiving 1 or more AEDs with no change in doses in the 30 days prior to study entry and no anticipated dose changes during study participation.
8. All medications or interventions for epilepsy (including ketogenic diet and any neurostimulation devices for epilepsy) must be stable for 30 days prior to study entry and the patient must be willing to maintain a stable regimen throughout the study. The ketogenic diet and neurostimulation treatments are not considered AEDs for the purpose of
this study.
9. Patients or their caregiver must be willing to complete daily PRO assessments
10. For female patients of childbearing potential:
a. willingness to undergo serum or urinary pregnancy testing at
screening and during the trial period.
b. willingness to use contraception as defined in Appendix D. | 1. Capacità e volontà di fornire assenso o consenso informato scritto, o consenso del proprio rappresentante legale, e volontà di rispettare le procedure dello studio.
2. Ottima conoscenza della lingua dello sperimentatore, del personale dello studio e del modulo di assenso o consenso informato, se applicabile.
3. Età compresa tra 5 e 30 anni al momento dell'ingresso nello studio.
4. Anamnesi documentata di TSC, diagnosticata secondo i criteri diagnostici internazionale relativi al complesso della sclerosi tuberosa del 2021, contenente la documentazione di test genetici o risonanza magnetica/TAC a conferma dei tumori.
5. Crisi convulsive continue associate a TSC (incluse assenze atipiche, focali, atoniche, toniche, tonico-cloniche o miocloniche) nonostante un dosaggio adeguato di almeno 1 o più farmaci AED, approssimativamente nel corso dell'anno precedente.
6. Anamnesi di crisi convulsive refrattarie, definite come 3 o più crisi conteggiabili al mese in media negli ultimi 3 mesi e almeno 3 crisi convulsive conteggiabili negli ultimi 28 giorni.
7. Attualmente in trattamento con 1 o più farmaci AED senza variazione del dosaggio nei 30 giorni precedenti l'ingresso nello studio e senza variazioni previste del dosaggio durante la partecipazione allo studio.
8. Tutti i farmaci o gli interventi per l'epilessia (compresa la dieta chetogenica e qualsiasi dispositivo di neurostimolazione per l'epilessia) devono essere stabili nei 30 giorni precedenti l'ingresso nello studio e il paziente deve essere disposto a mantenere un regime stabile per tutta la durata dello studio. La dieta chetogenica e i trattamenti di neurostimolazione non sono considerati farmaci AED ai fini di questo studio.
9. I pazienti o i rispettivi caregiver devono essere disposti a completare le valutazioni PRO giornaliere.
10. Nel caso delle pazienti in età fertile:
a. disponibilità a sottoporsi a test di gravidanza sulle urine o sul siero allo screening e durante il periodo della sperimentazione.
b. disponibilità a usare i metodi contraccettivi descritti | |
| E.4 | Principal exclusion criteria | 1. Etiology of a patient's seizures is a progressive neurologic disease
other than TSC.
2. Anoxic episode requiring resuscitation within 6 months of screening.
3. Patient weight below 15kg.
4. Clinically significant unstable medical conditions other than epilepsy including, but not limited to, cardiovascular, gastrointestinal, renal, hepatic, neurological, musculoskeletal, infectious, endocrine, metabolic, hematological, psychiatric, or other major physical impairment that is not stable in the opinion of the investigator and could affect the safety of
the patient throughout the study, influence the findings of the study or their interpretation, or might impede the patient's ability to complete the entire duration of the study.
5. Any clinically significant abnormal findings in physical examination, vital signs, hematology, clinical chemistry, or urinalysis during screening which, in the opinion of the investigator, may put the patient at risk because of their participation in the study, or might influence the results of the study, or the patient's ability to complete the entire duration of
the study.
6. Clinically relevant symptoms or a clinically significant illness in the 4
weeks prior to screening or randomization, other than epilepsy.
7. Current or past use of recreational or medicinal cannabis within the 3
months prior to study entry and unwillingness to abstain for the duration
of the study or a positive result on a urine tetrahydrocannabinol (THC)
panel test. (Cannabidoil is an AED and is therefore allowed for the
treatment of TSC).
8. Participation in a clinical trial involving another investigational
product (IP) in the previous 6 months or at any time in a gene therapy clinical trial.
9. Brain surgery =6 months prior to study entry for all ages, and for
patients<12-year-old, brain surgery for epilepsy treatment prior to study
entry).
10. Patient has bipolar disorder.
11. Patient is currently taking long-term systemic steroids (excluding
inhaled medication for asthma treatment) or any other daily medication
known to exacerbate epilepsy. An exception will be made for
prophylactic medication such as medications for idiopathic nephrotic
syndrome or asthma.
12. Pregnancy or lactation. | 1. L'eziologia delle crisi convulsive di un paziente corrisponde a una malattia neurologica progressiva diversa dalla TSC.
2. Episodio anossico con necessità di rianimazione entro 6 mesi dallo screening.
3. Paziente con peso inferiore a 15 kg.
4. Condizioni mediche instabili clinicamente significative diverse dall'epilessia, incluse a titolo non esaustivo, malattie cardiovascolari, gastrointestinali, renali, epatiche, neurologiche, muscoloscheletriche, infettive, endocrine, metaboliche, ematologiche, psichiatriche o altre gravi menomazioni fisiche che non siano stabili secondo lo sperimentatore e che potrebbero influire sulla sicurezza del/la paziente durante lo studio,
influenzare i risultati dello studio o la loro interpretazione, o che potrebbe impedire al/la paziente di completare l'intera durata dello studio.
5. Qualsiasi risultato anomalo clinicamente significativo nell'esame obiettivo, nei parametri vitali, nelle analisi ematologiche, nelle analisi ematochimiche o nelle analisi delle urine durante lo screening che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe mettere a rischio il paziente a causa della sua partecipazione allo studio o che potrebbe influenzare i risultati dello studio o la capacità del paziente di completare l'intera durata dello studio.
6. Sintomi clinicamente rilevanti o una malattia clinicamente significativa nelle 4 settimane precedenti lo screening o la randomizzazione, diversi dall'epilessia.
7. Uso attuale o passato di cannabis ricreativa o terapeutica nei tre mesi precedenti l'ingresso nello studio e riluttanza ad astenersi per tutta la durata dello studio o un risultato positivo su un panel test del tetraidrocannabinolo (THC) nelle urine (il cannabidiolo è una sostanza AED ed è quindi consentita per il trattamento della TSC)
8. Partecipazione a una sperimentazione clinica che coinvolge un altro prodotto sperimentale (investigational product, IP) nel mese precedente o a una sperimentazione clinica con terapia genica in qualsiasi momento.
9. Chirurgia cerebrale =6 mesi prima dell'ingresso nello studio per tutte le fasce d'età e, per i pazienti di età <12 anni, chirurgia cerebrale per il trattamento dell'epilessia prima dell'ingresso nello studio.
10. Paziente con disturbo bipolare
11. Paziente in fase di trattamento con steroidi sistemici a lungo termine (esclusi i farmaci per via inalatoria per il trattamento dell'asma) o che assume quotidianamente qualsiasi altro farmaco con nota funzione di esacerbazione dell'epilessia. Verrà fatta eccezione per i farmaci di profilassi, come i farmaci per la sindrome nefrosica idiopatica o l'asma.
12. Gravidanza o allattamento. | |
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) | Estimand 1a (Primary):
- Ratio of geometric means of monthly seizure counts in Periods 2 and 4 between basimglurant and placebo in children, adolescents, and young
adults with seizures associated with TSC, assuming hospitalization due to COVID-19 or death would not have occurred, irrespective of treatment
discontinuation and use of prohibited medications
Primary Endpoint:
Monthly seizure counts (per 28 days) during the 12-week treatment period in Period 2 and Period 4. | Estimando 1a (Primario):
Rapporto tra le medie geometriche della conta mensile delle crisi convulsive nei periodi 2 e 4 tra basimglurant in aggiunta alla terapia anticonvulsivante in corso (di seguito, per semplicità, solo basimglurant) e placebo in aggiunta alla terapia anticonvulsivante in corso (di seguito, per semplicità, solo placebo) in bambini, adolescenti e giovani adulti con convulsioni associate a TSC, supponendo l'assenza di ricovero in ospedale a causa del COVID-19 o decesso, indipendentemente dall'interruzione del trattamento e dall'uso di farmaci non consentiti
Endpoint primario:
Conta mensile delle crisi convulsive (per 28 giorni) durante il periodo di trattamento di 12 settimane nel Periodo 2 e nel Periodo 4. | |
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point | Monthly seizure counts (per 28 days) during the 12-week treatment period in Period 2 and Period 4. The Holm procedure (Holm 1979) will be used within the test family at the end of the
hierarchy for the responses in monthly seizure counts. | | Conteggi mensili delle crisi (per 28 giorni) durante il periodo di trattamento di 12 settimane nel Periodo 2 e nel Periodo 4. La procedura di Holm (Holm 1979) sarà utilizzata all'interno della famiglia di test alla fine del gerarchia per le risposte nei conteggi mensili delle crisi. | |
| E.5.2 | Secondary end point(s) | - Changes from baseline in Sheehan Disability Scale(SDS) score at Week 16 in Period 2 and at Week 30 in Period 4
- Caregiver Global Impression of Change (CGIC) score at Week 16 in Period 2 and Week 30 in Period 4.
- Monthly seizure free days (per 28 days) during the 12-week treatment period in Period 2 and Period 4.
-Seizure 25% response defined as =25% reduction from baseline in monthly seizure counts during the 12-week treatment period in Periods
2 and 4.
-Seizure 50% response defined as =50% reduction from baseline in monthly seizure counts during the 12-week treatment period in Periods
2 and 4.
-Seizure 75% response defined as =75% reduction from baseline in monthly seizure counts during the 12-week treatment period in Periods
2 and 4.
- Seizure 100% response defined as =100% reduction from baseline in monthly seizure counts during the 12-week treatment period in Periods
2 and 4.
Other Secondary Endpoints:
- Adverse events,
-Absolute values and changes from baseline in vital signs, physical examination, electrocardiograms, and clinical laboratory test parameters.
- Treatment delays, dose reductions, and dose discontinuations.
- S-STS score for suicidal ideation.
- Seizure types.
- Escalation (Yes/No) to each dose level during the dose escalation in Periods 2 and 4.
- Toleration (Yes/No) of each dose level during the dose escalation in Periods 2 and 4.
-Adverse events and other safety and tolerability parameters during the OLE period. | - Variazioni rispetto al basale nel punteggio della scala di disabilità di Sheehan (SDS) alla settimana 16 nel periodo 2 e alla settimana 30 nel periodo 4
- Punteggio Global Impression of Change (CGIC) del caregiver alla settimana 16 nel periodo 2 e alla settimana 30 nel periodo 4.
- Giorni mensili liberi da crisi (per 28 giorni) durante il periodo di trattamento di 12 settimane nel Periodo 2 e nel Periodo 4.
-Risposta convulsiva del 25% definita come riduzione =25% rispetto al basale nel numero mensile di convulsioni durante il periodo di trattamento di 12 settimane in Periodi
2 e 4.
-Risposta alle crisi del 50% definita come riduzione =50% rispetto al basale dei conteggi mensili delle crisi durante il periodo di trattamento di 12 settimane in Periodi
2 e 4.
-Risposta alle crisi del 75% definita come riduzione =75% rispetto al basale dei conteggi mensili delle crisi durante il periodo di trattamento di 12 settimane in Periodi
2 e 4.
- Risposta convulsiva del 100% definita come riduzione =100% rispetto al basale nel numero mensile di convulsioni durante il periodo di trattamento di 12 settimane in Periodi
2 e 4.
Altri endpoint secondari:
- Eventi avversi,
-Valori assoluti e variazioni rispetto al basale nei parametri vitali, esame fisico, elettrocardiogrammi e parametri dei test di laboratorio clinici.
- Ritardi nel trattamento, riduzioni della dose e interruzioni della dose.
- Punteggio S-STS per ideazione suicidaria.
- Tipi di crisi.
- Incremento (Sì/No) a ciascun livello di dose durante l'aumento della dose nei Periodi 2 e 4.
- Tolleranza (Sì/No) di ciascun livello di dose durante l'escalation della dose nei Periodi 2 e 4.
-Eventi avversi e altri parametri di sicurezza e tollerabilità durante il periodo OLE. | |
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point | -Changes from baseline in SDS score at Week 16 in Period 2 and at Week 30 in Period 4
-CGIC score at Week 16 in Period 2 and at Week 30 in Period 4
-Monthly seizure-free days during the 12-week treatment period in Periods 2 and 4 -Response in monthly seizure counts | -Variazioni rispetto al basale nel punteggio SDS alla settimana 16 nel periodo 2 e alla settimana 30 nel periodo 4
-Punteggio CGIC alla settimana 16 nel periodo 2 e alla settimana 30 nel periodo 4
-Giorni mensili liberi da crisi durante il periodo di trattamento di 12 settimane nei Periodi 2 e 4 -Risposta nei conteggi mensili delle crisi | |
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 | The trial involves single site in the Member State concerned | No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 22 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned | | Australia | | Israel | | United States | | Spain | | Italy | | Turkey | | United Kingdom | |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 | Definition of the end of the trial and justification where it is not the last visit of the last subject undergoing the trial | | End of study is defined as LSLV or the last scheduled procedure. | | La fine dello studio è definita come l'ultima visita dell'ultimo paziente oppure l'ultima procedura prevista. | |
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
