| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated | | Complicated urinary tract infection (cUTI), acute uncomplicated pyelonephritis (AP), hospital acquired bacterial pneumonia (HABP), ventilator-associated bacterial pneumonia (VABP), and complicated intra-abdominal infection (cIAI) | | Infección complicada de las vías urinarias (ICVU), pielonefritis aguda sobreañadida (PA), neumonía bacteriana nosocomial (NBN), neumonía bacteriana asociada a ventilación mecánica (NBAV) e infección intraabdominal complicada (IIAC) | |
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language | cUTI: occur in pre-existing metabolic, functional, or structural abnormalities of the urinary tract
AP: upper urinary tract infection
HAP: pneumonia occurs 48 hours or more after admission | cUTI: anomalías metabólicas, funcionales o estructurales preexistentes del tracto urinario
AP: infección del tracto urinario superior
HAP: la neumonía ocurre 48 horas o más después de la admisión | |
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Bacterial Infections and Mycoses [C01] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 | | E.1.2 | Level | LLT | | E.1.2 | Classification code | 10080628 | | E.1.2 | Term | Complicated urinary tract infection | | E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 | |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 | | E.1.2 | Level | LLT | | E.1.2 | Classification code | 10079985 | | E.1.2 | Term | Uncomplicated pyelonephritis | | E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 | |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 | | E.1.2 | Level | LLT | | E.1.2 | Classification code | 10081414 | | E.1.2 | Term | Ventilator associated bacterial pneumonia | | E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 | |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 | | E.1.2 | Level | LLT | | E.1.2 | Classification code | 10079983 | | E.1.2 | Term | Complicated intra-abdominal infection | | E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 | |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 | | E.1.2 | Level | LLT | | E.1.2 | Classification code | 10081416 | | E.1.2 | Term | Hospital acquired bacterial pneumonia | | E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 | |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial | The primary objectives of this study are the following:
- To assess the efficacy of cefepime/nacubactam and aztreonam/nacubactam administered by intravenous (IV) infusion using the composite endpoint of overall treatment success across all infection types (ie, cUTI, AP, HABP, VABP, and cIAI) due to carbapenem-resistant Enterobacterales (CRE); and
- To assess the safety of cefepime/nacubactam and aztreonam/nacubactam administered by IV infusion. | Los objetivos principales de este estudio son los siguientes:
- Evaluar la eficacia de cefepima/nacubactam y de aztreonam/nacubactam administrados mediante infusión intravenosa (i.v.) utilizando el criterio de valoración compuesto del éxito global del tratamiento en todos los tipos de infección (es decir, ICVU, PA, NBN, NBAV e IIAC) por enterobacterias resistentes a los carbapenémicos (ERC); y
- Evaluar la seguridad de cefepima/nacubactam y aztreonam/nacubactam administrados mediante infusión i.v. | |
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial | The secondary objectives of this study are the following:
- To assess the efficacy of cefepime/nacubactam and aztreonam/nacubactam administered by IV infusion in patients with secondary bacteremia due to each infection type (ie, cUTI, AP, HABP, VABP, and cIAI);
- To assess the efficacy of cefepime/nacubactam and aztreonam/nacubactam administered by IV infusion in each infection type (ie, cUTI, AP, HABP, VABP, and cIAI) due to CRE;
- To assess the pharmacokinetics (PK) of cefepime/nacubactam and aztreonam/nacubactam administered by IV infusion in each infection type (ie, cUTI, AP, HABP, VABP, and cIAI);
and
- To assess the clinical and microbiological response of cefepime/nacubactam and aztreonam/nacubactam administered by IV infusion per type of pathogen, type of resistance, and antimicrobial susceptibility. | Los objetivos secundarios de este estudio son los siguientes:
- Evaluar la eficacia de cefepima/nacubactam y aztreonam/nacubactam administrados mediante infusión i.v. en pacientes con bacteriemia secundaria por cada uno de los tipos de infección (es decir, ICVU, PA, NBN, NBAV e IIAC);
- Evaluar la eficacia de cefepima/nacubactam y aztreonam/nacubactam administrados mediante infusión i.v. en cada uno de los tipos de infección (es decir, ICVU, PA, NBN, NBAV e IIAC) ERC;
- Evaluar la eficacia de cefepima/nacubactam y aztreonam/nacubactam administrados mediante infusión i.v. en cada uno de los tipos de infección (es decir, ICVU, PA, NBN, NBAV e IIAC) ERC;
y
- Evaluar la respuesta clínica y microbiológica de cefepima/nacubactam y aztreonam/nacubactam administrados mediante infusión i.v. por tipo de patógeno, tipo de resistencia y sensibilidad antimicrobiana. | |
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria | Patients who meet all of the following criteria will be eligible to participate in the study:
1. Male or female patients ≥ 18 years of age (or age of legal consent, whichever is older) at the time of obtaining informed consent and who can be hospitalized throughout the Treatment Period;
2. Weight ≤ 140 kg;
3. The following criteria must be satisfied:
a. For known CRE infection, meets either of the following (i or ii):
i. Has a known CRE infection, alone or as a single isolate of a polymicrobial infection, based on evidence from CRE culture, susceptibility testing, and possible carbapenemase phenotypic testing (or possible molecular testing) within 72 hours (or 96 hours for cIAI) prior to the first dose of study drug; AND
Has received no more than 24 hours of an antimicrobial agent to which the known CRE is known to be susceptible within 72 hours (or 96 hours for cIAI) prior to the first dose of study drug of the study drug;
OR
ii. Has a known CRE infection, alone or as a single isolate of a polymicrobial infection, based on evidence from CRE culture, susceptibility testing, and possible carbapenemase phenotypic testing (or molecular testing ) within 72 hours (or 96 hours for cIAI) prior to the first dose of the study drug; AND
Has documented clinical evidence of failure (ie, clinical deterioration or failure to improve) after at least 48 hours of treatment with an antimicrobial agent to which the known CRE is known to be susceptible within 72 hours (or 96 hours for cIAI)
prior to the first dose of study drug;
b. For suspected CRE infection, meets the following (i or ii):
i. Has a suspected CRE infection, alone or as a single isolate of a polymicrobial infection, based on evidence which may be determined within 90 days prior to the first dose of study drug through rapid diagnostic tests, active surveillance cultures, other documentation of CRE colonization, or prior infection due to a CRE pathogen; AND
Has received no more than 24 hours of empiric antimicrobial therapy for Gram-negative organisms within 72 hours (or 96 hours for cIAI) prior to the first dose of study drug;
OR
ii. Has a suspected CRE infection, alone or as a single isolate of a polymicrobial infection, based on evidence which may be determined within 90 days prior to the first dose of study drug through rapid diagnostic tests, active surveillance cultures, other documentation of CRE colonization, or prior infection due to a CRE pathogen; AND
Has documented clinical evidence of failure (ie, clinical deterioration or failure to improve) after at least 48 hours of treatment with empiric antimicrobial therapy for Gram-negative organisms within 72 hours (or 96 hours for cIAI) prior to the first dose of study drug;
Note: CRE is defined as Enterobacterales by susceptibility data of minimum inhibitory concentration (MIC) ≥ 2 µg/mL to imipenem or meropenem OR imipenem or meropenem disk diffusion (zone diameter < 22 mm). If MIC or disk diffusion data are not available in the local laboratory or before the availability of MIC or disk diffusion results, each site can use other susceptibility testing and criteria in the institution as the initial evidence of CRE for enrollment. In any case, pathogen identification and susceptibility testing performed at the central laboratory will be used to determine CRE in the final study analysis.
Note: Complete list of inclusion criteria is in the protocol. | Serán aptos para participar en el estudio los pacientes que reúnan todos los criterios siguientes:
1. Pacientes varones o mujeres 18 años (o la edad legal de consentimiento, la que sea mayor) en el momento de obtener el consentimiento informado y que puedan permanecer hospitalizados durante todo el período de tratamiento;
2. Peso ≤140 kg;
3. Deben cumplirse los siguientes criterios:
a. En caso de una infección confirmada por ERC, debe cumplir uno de los dos siguientes (i o ii):
i. Con infección confirmada por ERC, en solitario o como cepa aislada de una infección polimicrobiana, según resultados de un cultivo de ERC, un antibiograma
y un posible análisis fenotípico de las carbapenemasas (o un posible análisis molecular) en las 72 horas (o 96 horas en el caso de la IIAC) anteriores a la primera
dosis del fármaco del estudio; Y
En tratamiento durante un máximo de 24 horas con un antibiótico al que se sabe que la ERC confirmada es sensible, en las 72 horas (o 96 horas en el caso de la
IIAC) anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio;
O
ii. Con infección confirmada por ERC, en solitario o como cepa aislada de una infección polimicrobiana, según resultados de un cultivo de ERC, un antibiograma
y un posible análisis fenotípico de las carbapenemasas (o un análisis molecular) en las 72 horas (o 96 horas en el caso de la IIAC) anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; Y
Con indicios clínicos documentados de fracaso (es decir, deterioro clínico o ausencia de mejoría) después de por lo menos 48 horas de tratamiento con un
antibiótico al que se sabe que la ERC confirmada es sensible, en las 72 horas (o 96 horas en el caso de la IIAC) anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio;
b. En caso de sospecha de infección por ERC, debe cumplir uno de los dos siguientes (i o ii):
- i. Con sospecha de infección por ERC, en solitario o como cepa aislada de una infección polimicrobiana, según indicios que se pueden obtener en los 90 días
anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio mediante pruebas de diagnóstico rápido, cultivos de vigilancia activa, otra documentación de
colonización por ERC o una infección previa por una ERC; Y
En tratamiento provisional durante un máximo de 24 horas con un antibiótico al que son sensibles las bacterias gramnegativas, en las 72 horas (o 96 horas en el caso de la IIAC) anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio;
O
ii. Con sospecha de infección por ERC, en solitario o como cepa aislada de una infección polimicrobiana, según indicios que se pueden obtener en los 90 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio mediante pruebas de diagnóstico rápido, cultivos de vigilancia activa, otra documentación de
colonización por ERC o una infección previa por una ERC; Y
Con indicios clínicos documentados de fracaso (es decir, deterioro clínico o ausencia de mejoría) después de por lo menos 48 horas de tratamiento provisional con un antibiótico al que son sensibles las bacterias gramnegativas, en las 72 horas (o 96 horas en el caso de la IIAC) anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
Nota: Las ERC se definen como enterobacterias según los datos de sensibilidad de una concentración inhibidora mínima (CIM) 2 g/ml para imipenem o meropenem O de la difusión en disco con imipenem o meropenem (diámetro de la zona <22 mm). Si los datos de la CIM o la difusión en disco no están disponibles en el laboratorio local o antes de que estén disponibles los resultados de la CIM o la difusión en disco, cada centro puede utilizar para la inclusión otras pruebas y criterios de sensibilidad de la institución como prueba inicial de la presencia de ERC. En cualquier caso, las pruebas de identificación y sensibilidad del patógeno realizadas en el laboratorio central serán las que se empleen en el análisis final del estudio para determinar la presencia de una ERC.
Nota: La lista completa de criterios de inclusión se encuentra en el protocolo. | |
| E.4 | Principal exclusion criteria | Patients who meet any of the following criteria will be excluded from participation in the study:
1. Has a history of serious allergy, hypersensitivity (eg, anaphylaxis), or any serious allergic
reaction to carbapenems, cephems, penicillins, other B-lactam antibiotics, or any B-lactamase inhibitors (eg, tazobactam, sulbactam, or clavulanic acid);
2. Has known or suspected single or concurrent infection with Acinetobacter spp., metallo-βlactamase (MBL) producing Pseudomonas aeruginosa, or other organisms that are not adequately covered by the study drug (eg, concurrent viral, mycobacterial, or fungal infection) and need to be managed with other anti-infectives;
Note: Patients with qualifying Gram-negative pathogen co-infected with a Gram-positive pathogen may be administered narrow spectrum, open-label glycopeptide (eg, vancomycin), oxazolidinone (eg, linezolid), or daptomycin concomitantly with the study drug at the discretion of the Investigator. Patients with cIAI may receive metronidazole in addition to cefepime/nacubactam, aztreonam/nacubactam, or as part of best available therapy (BAT) if anaerobic coverage is deemed necessary.
3. Has only a Gram-positive organism pathogen isolated from study-qualifying culture;
Note: Complete list of exclusion criteria is in the protocol. | Se excluirá del estudio a los pacientes que cumplan alguno de los criterios siguientes:
1. Antecedentes de alergia o hipersensibilidad grave (por ejemplo, anafilaxia) o cualquier reacción alérgica grave a los carbapenémicos, cefámicos, penicilinas, otros antibióticos betalactámicos o cualquier inhibidor de las betalactamasas (como tazobactam, sulbactam o ácido clavulánico);
2. Confirmación o sospecha de infección aislada o concomitante por Acinetobacter spp., Pseudomonas aeruginosa productora de metalobetalactamasas (MBL) u otros organismos no cubiertos por el fármaco del estudio de forma adecuada (por ejemplo, infección vírica, micobacteriana o fúngica concurrente) y con necesidad de tratamiento con otros antiinfecciosos;
Nota: Los pacientes con un patógeno gramnegativo idóneo para el estudio coinfectado por un patógeno grampositivo puede recibir sin enmascaramiento un glucopéptido (por ejemplo, vancomicina), una oxazolidinona (como linezolida) o daptomicina —todos de espectro estrecho— de forma concomitante con el fármaco del estudio, a discreción del Investigador. Los pacientes con IIAC pueden recibir metronidazol además de cefepima/nacubactam, aztreonam/nacubactam o como parte del mejor tratamiento disponible (MTD) si se considera necesario proporcionar cobertura anaeróbica.
3. Presencia de un único patógeno grampositivo aislado en un cultivo idóneo para el estudio;
Nota: La lista completa de criterios de exclusión se encuentra en el protocolo. | |
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) | | The primary efficacy endpoint is the proportion of patients with overall treatment success at TOC across all infection types (ie, cUTI, AP, HABP, VABP, and cIAI), which is a composite endpoint derived from the efficacy outcomes of each infection type. This is the proportion of patients in the Microbiological CRE Modified Intent-to-Treat (mCRE-MITT) Population with a treatment outcome of success. | | El criterio principal de valoración de la eficacia es la proporción de pacientes con éxito general del tratamiento en TOC en todos los tipos de infección (es decir, cUTI, AP, HABP, VABP y cIAI), que es un criterio de valoración compuesto derivado de los resultados de eficacia de cada tipo de infección. Esta es la proporción de pacientes en la Población Microbiológica CRE Modificada por Intención de Tratar (mCRE-MITT) con un resultado de tratamiento de éxito. | |
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point | Assessment of
- Clinical Signs and Symptoms
- Clinical Outcome: at EA, EOT, TOC, FUP, and ET
- Microbiology assessments:
Urine Culture: at Screening, prior to study drug administration on Day 1, EA, EOT, TOC, FUP (if clinically indicated), and ET.
Blood Culture: at Screening and prior to randomization on Day 1
Intra-abdominal cultures: during the time of surgical (or percutaneous) intervention (cIAI patients). Specimen collection as per Protocol
Respiratory tract specimens: taken within 72 hours prior to first dose of study drug
Other culture samples: within 72 hours prior to first dose of study drug (if a tissue sample (ie, kidney biopsy, lung biopsy) is collected)
- Composite Clinical Outcome of Cure and Microbiological Outcome of Eradication: at EA, EOT, TOC, FUP, and ET | Evaluación de:
Signos y Síntomas Clínicos
Resultado clínico:en EA,EOT,TOC,FUP y ET
Evaluaciones de microbiología:
Cultivo de orina: en la selección,antes de la administración del fármaco del estudio el día 1,EA,EOT,TOC,FUP(si clínicamente indicado) y ET
Cultivo de sangre: en la selección y antes de la aleatorización el día 1
Cultivos intraabdominales: durante el tiempo de la intervención quirúrgica (o percutánea) (pacientes cIAI). Recogida de muestras según Protocolo
Muestras tracto respiratorio:tomadas dentro de las 72h anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
Otras muestras cultivo: dentro de las 72h anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio(si se recolecta una muestra de tejido(biopsia de riñón, biopsia de pulmón))
Nota:más información en el protocolo | |
| E.5.2 | Secondary end point(s) | | Secondary efficacy endpoints across all infection types, for individual infection type and across all infection types, for c,UTI/AP only, for HABP/VABP only, or cIAI only, for secondary bacteremia only are included in study protocol | | Los criterios de valoración secundarios de eficacia en todos los tipos de infección, para el tipo de infección individual y en todos los tipos de infección, solo para cUTI/AP, solo para HABP/VABP, o solo cIAI, solo para bacteriemia secundaria están incluidos en el protocolo del estudio | |
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point | | Assessments at EA, EOT, TOC, and the FUP (at different timepoints for the secondary efficacy endpoints) | | Evaluaciones en EA, EOT, TOC y FUP (en diferentes momentos para los criterios de valoración secundarios de eficacia) | |
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | Yes |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 | The trial involves single site in the Member State concerned | No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 19 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned | | China | | Israel | | Japan | | Malaysia | | Taiwan | | Thailand | | Georgia | | Turkey | | Croatia | | Czechia | | France | | Greece | | Italy | | Latvia | | Slovakia | | Spain | |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 | Definition of the end of the trial and justification where it is not the last visit of the last subject undergoing the trial | |
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
