| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated | | Recurrent Platinum-Sensitive Ovarian Cancer | | Cancro ovarico ricorrente platino-sensibile | |
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language | | Ovarian cancer | | Cancro ovarico | |
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 | | E.1.2 | Level | PT | | E.1.2 | Classification code | 10066697 | | E.1.2 | Term | Ovarian cancer recurrent | | E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) | |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial | | Demonstrate superiority in Progression-free Survival (PFS) as assessed by Blinded Independent Central Review (BICR) using Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 of upifitamab rilsodotin versus placebo as maintenance therapy | | Dimostrare la superiorità nella sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dalla Blinded Independent Central Review (BICR) utilizzando i Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Versione 1.1 di upifitamab rilsodotin rispetto al placebo, come terapia di mantenimento | |
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial | - Compare Overall Survival (OS) of upifitamab rilsodotin versus placebo as maintenance therapy
- Compare PFS as assessed by Investigator using RECIST v1.1 of upifitamab rilsodotin versus placebo as maintenance therapy
- Compare the Objective Response Rate (ORR) as assessed by Investigator using RECIST v1.1 of upifitamab rilsodotin versus placebo as maintenance therapy
- Evaluate safety and tolerability in participants treated with upifitamab rilsodotin versus placebo as maintenance therapy | - Confrontare la sopravvivenza globale (OS) di upifitamab rilsodotin rispetto al placebo come terapia di mantenimento
- Confrontare la PFS valutata dallo sperimentatore utilizzando RECIST v1.1 di upifitamab rilsodotin rispetto al placebo come terapia di mantenimento
- Confrontare il tasso di risposta obiettiva (ORR), valutato dallo sperimentatore utilizzando i criteri RECIST v1.1, di upifitamab rilsodotin rispetto al placebo come terapia di mantenimento
- Valutare la sicurezza e la tollerabilità nelle partecipanti trattate con upifitamab rilsodotin rispetto al placebo come terapia di mantenimento | |
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria | 1 Participants must be at least 18 years of age, and female
2 Participants must have an ECOG performance status 0 or 1
3 Participants must have a histological diagnosis of high grade serous ovarian cancer, which includes fallopian tube and primary peritoneal cancer, that is metastatic or recurrent.
4 Participant must be able to understand the study procedures and agree to participate in the study by providing written informed consent.
5 Participant must have platinum-sensitive recurrent disease, defined as having achieved either a partial or complete response to 4 or more cycles in their penultimate platinum- containing regimen and their disease progressing more than 6 months after completion of the last dose of platinum containing therapy in the penultimate regimen.
6.Participant must have had 4 to 8 cycles of platinum-based chemotherapy in 2nd to 4th line setting in their most recent treatment regimen as defined below:
a. Platinum-based chemotherapy regimens allowed immediately preceding enrollment to the study: carboplatin or cisplatin ±: paclitaxel, docetaxel, pegylated liposomal doxorubicin or gemcitabine.
b. Participant must receive first study treatment infusion between 4 and 12 weeks after completing final dose of platinum in the most recent platinum-based regimen.
c. Definitions for prior lines of therapy:
-Adjuvant ± neoadjuvant considered one line of therapy as long as they are the same regimens (e.g., platinum/taxane for 4 cycles before surgery followed by platinum/taxane for 4 cycles after surgery)
-Maintenance therapy (e.g., bevacizumab, PARPi, endocrine therapy) will be considered as part of the preceding line of therapy (i.e., not counted independently)
-Therapy given for only 1 cycle and discontinued due to toxicity in the absence of progression will not be counted as a new line of therapy; therapy given for 2 or more cycles will be counted as a line of therapy. Substitutions of different platinum agents or taxanes will not be counted as new lines.
-Hormonal therapy (e.g., tamoxifen, letrozole) will be counted as a separate line of therapy unless given as maintenance.
7. Participant must have had as their best response to last line of treatment one of the following: No Evidence of Disease (NED); Complete Response (CR); Partial Response (PR); OR Stable Disease (SD)
8. Participants with NED, CR, or PR as their best response to most recent line of treatment and who have not received treatment with a prior PARP inhibitor must have definitive BRCA1 and BRCA2 testing results that demonstrate no evidence of a deleterious BRCA1 or BRCA2 mutation. Somatic BRCA mutation testing is required for participants who are classified as not having a deleterious mutation by germline testing alone.
9. Participant must provide either a tumor tissue block or fresh cut slides for measurement of NaPi2b expression by a central laboratory. If sufficient archival tumor tissue is not available, then a tumor tissue block or slides must be obtained from a fresh biopsy and provided to the central laboratory. Confirmation of a NaPi2b-H/positive tumor by the central laboratory is required prior to randomization.
10. Participants with toxicity from prior therapy or surgical procedures must have recovered to Grade =1. Participants with alopecia, stable immune-related toxicity such as hypothyroidism on hormone replacement, adrenal insufficiency treated with < or =10 mg daily prednisone (or equivalent), or chronic Grade 2 peripheral sensory neuropathy after prior taxane therapy is an exception to this criterion and may qualify for this study.
For the full list, see the protocol | 1. I partecipanti devono avere almeno 18 anni di età ed essere di sesso femminile.
2. Avere uno stato di performance ECOG di 0 o 1.
3. Diagnosi istologica carcinoma ovarico sieroso alto grado che include carcinoma tube di Falloppio e peritoneale primario metastatico o recidivante.
4. Essere in grado di comprendere le procedure dello studio e accettare di partecipare allo studio fornendo il consenso informato scritto.
5. Avere recidiva di malattia sensibile al platino definita come raggiungimento di risposta parziale o completa a 4 o + cicli nel penultimo regime con platino e progressione della malattia + di 6 mesi dopo il completamento dell’ultima dose con platino nel penultimo regime
6. Ricevuto 4-8 cicli di chemioterapia con platino in 2a-4a linea nel regime di trattamento più recente:
a Regimi chemioterapici con platino consentiti prima dell’arruolamento: carboplatino/cisplatino ± paclitaxel, docetaxel, doxorubicina liposomiale pegilata o gemcitabina.
b Prima infusione trattamento tra 4 e 12 sett. dopo completamento dose finale di platino del regime con platino più recente.
c Definizioni per le linee terapeutiche precedenti:
-Adiuvante ± neoadiuvante sono unica linea di terapia, purché stessi regimi (ad es., platino/taxano per 3 cicli prima intervento chirurgico seguito da platino/taxano per 3 cicli dopo intervento chirurgico)
-terapia di mantenimento (ad es., bevacizumab, PARPi, terapia endocrina) considerata parte della linea di terapia precedente (non conteggiata indipendentemente)
-terapia somministrata per 1 solo ciclo e interrotta per tossicità in assenza di progressione non sarà conteggiata come nuova linea terapia; terapia somministrata per 2 o + cicli conteggiata come linea di terapia.Sostituzioni di diversi platino-derivati o taxani non conteggiate come nuove linee.
- terapia ormonale (ad es., tamoxifene, letrozolo) considerata linea di terapia separata, a meno che non venga somministrata come mantenimento.
7. La partecipante deve aver avuto come migliore risposta all'ultima linea di trattamento una delle seguenti opzioni: Nessuna evidenza di malattia (NED); Risposta completa (CR); Risposta parziale (PR); OPPURE Malattia stabile (SD), definite come segue:
NED:Inizio più recente regime con platino dopo resezione chirurgica, senza malattia misurabile/valutabile con radiografia all'inizio del più recente regime con platino e allo screening
CR:Risposta completa come da RECIST v1.1
PR:Risposta parziale come da RECIST v1.1
SD;Malattia stabile per RECIST v1.1 senza aumento malattia misurabile o valutabile con radiografia confrontando con lo studio di screening l’imaging precedente più recente eseguito più di 28 gg prima dello studio di screening. Assenza aumento >15% dei livelli di CA-125 quando si confronta lo screening con valore precedente più recente eseguito almeno 7 gg prima del valore di screening. NA ai casi con entrambi i valori che rientrano nell'intervallo normale.
8. Le partecipanti con NED, CR o PR come migliore risposta alla linea di trattamento più recente e che non abbiano ricevuto un trattamento con un precedente inibitore di PARP devono avere risultati definitivi dei test BRCA1 e BRCA2 che non dimostrino evidenza di una mutazione dannosa di BRCA1 o BRCA2. Il test della mutazione somatica del BRCA è richiesto per le partecipanti classificate come non portatrici di una mutazione deleteria mediante il solo test della linea germinale.
9. Fornire blocco tessuto tumorale o vetrino fresco per misurazione espressione NaPi2b dal lab centrale. Se non disponibile sufficiente tessuto tumorale d'archivio,necessario ottenere blocco tessuto tumorale o vetrini da biopsia fresca e fornirli a lab centrale. Conferma di tumore NaPi2b-H/positivo del lab centrale è necessaria prima della randomizzazione.
10. partecipanti con tossicità derivante da precedenti terapie o procedure chirurgiche devono aver recuperato il grado <=1. Se con alopecia, tossicità immuno-correlata stabile come ipotiroidismo su sostituzione ormonale, insufficienza surrenalica trattata con < or =10 mg /gg di prednisone (o equivalente) o neuropatia periferica sensoriale cronica di Grado 2 dopo precedente terapia con taxani sono un'eccezione a questo criterio e possono essere arruolate
Per la lista completa si veda il protocollo | |
| E.4 | Principal exclusion criteria | 1. Participant has received prior treatment with mirvetuximab soravtansine or another ADC containing an auristatin or maytansinoid payload.
2. Participant has received bevacizumab in combination with last platinum-based regiment or plans to receive maintenance therapy outside the study intervention.
3. Participant has clinical signs or symptoms of gastrointestinal obstruction and/or requirement for parenteral hydration or nutrition.
4. Participant has ascites or pleural effusion managed with therapeutic paracentesis or thoracentesis within 28 days prior to signing the principal study consent form.
5. Participant has history of cirrhosis, hepatic fibrosis, esophageal or gastric varices, or other clinically significant liver disease. Testing beyond laboratory studies otherwise defined in the eligibility criteria, to diagnose potentially clinically significant liver disease based on risk factors such as hepatic steatosis or history of excessive alcohol intake, will be based on clinical judgement of the investigator.
6. Participants cannot receive drugs associated with hepatotoxicity concurrent with upifitamab rilsodotin administration except as outlined in Appendix 4.
7. Participant currently uses either constant or intermittent supplementary oxygen therapy.
8. Participant has history of or suspected pneumonitis or interstitial lung disease.
9. Participant has oxygen saturation on room air <93%.
10. Participant has had major surgery or systemic anti-cancer therapy within 28 days of starting study treatment.
11. Participant has a low-grade, clear cell, endometrioid, mucinous, carcinosarcoma, germ- cell, mixed histology, or stromal tumor.
12. Participant has untreated CNS metastases (including new and progressive brain metastases), history of leptomeningeal metastasis, or carcinomatous meningitis.
- Participants are eligible if CNS metastases are adequately treated and are neurologically stable for at least 2 weeks prior to enrollment.
- In addition, participants must be either off corticosteroids, or on a stable/decreasing dose of = 10 mg daily prednisone (or equivalent). Anticonvulsants are allowed except for those drugs associated with liver toxicity.
13. Participant has untreated, known human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis B virus (HBV), or hepatitis C virus (HCV). In addition, negative serology is required during screening (baseline) for HBV and HCV:
- HBV: Participants with serologic evidence of chronic HBV infection should have an HBV viral load below the limit of quantification to be eligible.
- HCV: Participants with a history of HCV infection should have completed curative antiviral treatment and HCV viral load below the limit of quantification.
- Screening for HIV is not required except if mandated by local regulations or indicated based on clinical assessment.
14. Participant has current severe, uncontrolled systemic disease (e.g., clinically significant cardiovascular, pulmonary, or metabolic disease) or intercurrent illness that could interfere with per-protocol evaluations. Further, participants are excluded with the following characteristics:
- A marked baseline prolongation of QTcF interval CTCAE Grade >1: repeated demonstration of a QTcF interval >480 milliseconds (ms) using Fridericia's QT correction formula.
- A history of additional risk factors for Torsades de Pointes (e.g., heart failure, hypokalemia, family history of Long QT Syndrome).
For the full list, see the protocol | 1. Ha ricevuto trattamento precedente con mirvetuximab soravtansina o un altro ADC contenente un volume utile di auristatina o maytansinoide
2. Ha ricevuto bevacizumab con ultimo regime con platino o prevede di ricevere terapia di mantenimento al di fuori del farmaco in studio
3. ha segni/sintomi clinici di ostruzione gastrointestinale e/o necessità di idratazione o nutrizione parenterale
4. Ha ascite o versamento pleurico gestito con paracentesi o toracentesi terapeutica entro 28gg prima della firma di Consenso
5. Ha cirrosi, fibrosi epatica, varici esofagee o gastriche o altre malattie epatiche clinicamente significative. I test diversi dagli studi di laboratorio altrimenti definiti nei criteri di idoneità, per diagnosi di malattia epatica clinicamente significativa basata su fattori di rischio come la steatosi epatica o una storia di eccessiva assunzione di alcol, si baseranno sul giudizio clinico dello sperimentatore.
6. LA partecipante non può ricevere farmaci associati a epatotossicità con somministrazione di upifitamab rilsodotin escluso quanto indicato in App.4
7. Utilizza ossigenoterapia supplementare in modo continuo o intermittente.
8. Anamnesi di o sospetta polmonite o malattia polmonare interstiziale.
9. Saturazione ossigeno in aria ambiente <93%.
10. E' stata sottoposta a intervento chirurgico maggiore o terapia antitumorale sistemica entro 28gg da inizio trattamento in studio
11. Ha un tumore di basso grado, a cellule chiare, endometrioide, mucinoso, carcinosarcoma, a cellule germinali, istologico misto o stromale.
12. Ha metastasi del SNC non trattate (incluse metastasi cerebrali nuove e progressive), storia di metastasi leptomeningee o meningite carcinomatosa.
a.Partecipanti idonee se metastasi del SNC sono adeguatamente trattate e sono neurologicamente stabili per almeno 2 sett. Prima arruolamento
b.no assuzionecorticosteroidi o dose stabile/decrescente <=10 mg/gg di prednisone (o equivalente) prima della prima dose del trattamento. Anticonvulsivanti consentiti esclusi farmaci associati a tossicità epatica (vedere App4)
13. Infezione non trattata e nota di HIV,HBV o HCV.Richiesta sierologia negativa durante lo screening (basale) per HBV e HCV:
• HBV:per essere idonee, se evidenza sierologica di infezione cronica da HBV,carica virale di HBV <limite di quantificazione.
• HCV:se storia di infezione da HCV aver completato il trattamento antivirale curativo e carica virale dell’HCV < limite di quantificazione.
• Screening per l’HIV non è necessario, tranne se richiesto dalle normative locali o indicato sulla base di una valutazione clinica.
14. Malattia sistemica grave e non controllata in atto (es.malattia cardiovascolare, polmonare o metabolica clinicamente significativa) o malattia intercorrente che potrebbe interferire con le valutazioni per protocollo. Sono escluse anche:
a Marcato prolungamento basale intervallo QTcF Grado CTCAE >1: dimostrazione ripetuta di intervallo QTcF >480ms con formula di correzione QT di Fridericia
b Ulteriori fattori di rischio per torsione di punta (es.insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo)
15. Ulteriore diagnosi di tumore maligno che ha richiesto un trattamento entro 2 anni prima dello screening, escluso carcinoma basocellulare o squamocellulare adeguatamente trattato o carcinoma in situ della mammella o della cervice
16. Malattia corneale clinicamente significativa
17. Non disposta a trasfusioni con componenti del sangue
18. Sta ricevendo terapia antitumorale concomitante (es.chemioterapia, radioterapia, terapia biologica, immunoterapia, terapia ormonale, terapia sperimentale).
19. Non capace rispettare programma di somministrazione e valutazioni dello studio.
20. Sta usando potenti inibitori o induttori del CYP450 3A4 non interrompibili durante trattamento di studio (vedere App5)
21. E' in stato di gravidanza o allattamento.Per WOCBP, gravidanza confermata con test di gravidanza altamente sensibile negativo (su urina o siero, come richiesto dalle normative locali) entro 72h prima della prima dose trattamento
Per la lista completa si veda il protocollo | |
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) | | Progression-free survival (PFS) assessed by Blinded Independent Central Review (BICR) | | Sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata da Blinded Independent Central Review (BICR) | |
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point | | Every 6 weeks and then every 12 weeks until disease progression or start of a new therapy, assessed up to an average of 12 months | | Ogni 6 settimane e poi ogni 12 settimane fino alla progressione della malattia o all'inizio di una nuova terapia, valutata fino a una media di 12 mesi. | |
| E.5.2 | Secondary end point(s) | - Assessment of overall survival (OS)
- Investigator determined PFS
- Overall Safety
- Investigator determined Objective Response Rate (ORR); - Valutazione della sopravvivenza globale (OS)
- PFS determinata dallo sperimentatore
- Sicurezza complessiva
- Tasso di risposta obiettiva (ORR) determinato dallo sperimentatore | |
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point | - OS: Duration of treatment, continuing every 90 days following completion of treatment, up to an average of 4 years
- Investigator determined PFS: Every 6 weeks and then every 12 weeks until disease progression or start of a new therapy, assessed up to an average of 12 months.
- Overall safety: Up to 60 days past last dose
- Investigator determined ORR: Every 6 weeks and then every 12 weeks until disease progression or start of a new therapy, assessed up to an average of 12 months.; - OS: Durata del trattamento, continuando ogni 90 giorni dopo il completamento del trattamento, fino a una media di 4 anni
- PFS determinata dallo sperimentatore: ogni 6 settimane e poi ogni 12 settimane fino alla progressione della malattia o all'inizio di una nuova terapia, valutata fino a una media di 12 me | |
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 | The trial involves single site in the Member State concerned | No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 46 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned | | Australia | | Canada | | Israel | | Korea, Republic of | | New Zealand | | United States | | Austria | | Finland | | France | | Sweden | | Netherlands | | Spain | | Germany | | Italy | | Belgium | | Denmark | | Norway | | United Kingdom | |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 | Definition of the end of the trial and justification where it is not the last visit of the last subject undergoing the trial | | The End of trial is defined as the last data collection point for the last participant on the trial, defined as the last follow-up for Survival captured for the last participant | | La fine dello studio è definita come l'ultimo punto di raccolta dati per l'ultimo partecipante allo studio, definito come l'ultimo follow-up per la sopravvivenza acquisito per l'ultimo partecipante. | |
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 20 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 20 |
