Probiotica en het microbioom: klinische interventieproef voor angst en depressie

Doel

Het menselijke microbioom, ook wel microflora genoemd, bestaat uit de bacteriekolonies van het lichaam. Hoewel bacteriën vaak geassocieerd worden met ziekte, zijn er goede bacteriën bekend als probiotische bacteriën die van nature groeien in het microbioom van de menselijke darm. Probiotische bacteriën zijn levende micro-organismen en bestaan ​​uit ongeveer 400 verschillende bacteriestammen die het leven in hun gastheerorganisme ondersteunen. Het darmmicrobioom, ook wel darmflora genoemd, speelt een rol bij de normale menselijke ontwikkeling, spijsvertering, lichaamsgewicht, voeding en regulering van het immuunsysteem, naast het beïnvloeden van verschillende neurologische functies. Het is gebleken dat omgevingsfactoren, waaronder antibiotica, ziekte, stress en voeding, het microbioom van een individu kunnen veranderen door hun effecten op probiotische bacteriën in de darmmicroflora.

Hoewel probiotische bacteriën van nature in de menselijke darm groeien, varieert de verwerving van het darmmicrobioom bij elk individu, afhankelijk van verschillende factoren, waaronder de geboortemethode en vroege voeding. Onderzoek suggereert dat de eerste blootstelling van pasgeborenen aan bacteriën en de verwerving van de eerste componenten van hun microbioom plaatsvindt tijdens de geboorte. Baby's krijgen de bacteriën van hun moeder als ze tijdens de bevalling door het vaginale kanaal gaan. Onderzoek wijst uit dat kinderen die via een keizersnede worden geboren om deze reden een minder divers microbioom hebben (Dominguez-Bello, Costello, Contreras, Magris, Hidalgo, Fierer, & Knight, 2010). Onderzoek suggereert ook dat baby's na de geboorte hun darmmicrobioom in de eerste twee levensjaren blijven ontwikkelen onder invloed van dieetvoeding. Bijvoorbeeld, in een onderzoek onder zes zuigelingen die borstvoeding kregen en zes baby's met formulevoeding, hadden degenen die een speciaal verrijkte formule gebruikten die zowel prebiotica (stoffen die probiotica voeden) als een verscheidenheid aan probiotische bacteriën bevatten, een veel diversere darmflora dan degenen die moedermelk kreeg (Harmsen, Wildeboer-Veloo, Raangs, Wagendorp, Klijn, Bindels, & Welling, 2000). Houd er rekening mee dat deze studie de voordelen van moedermelk niet tenietdoet en bedoeld was om het effect te beoordelen van verhoogde prebiotische en probiotische concentraties in een babyvoeding die chemisch vergelijkbaar was met moedermelk.

Omdat probiotische bacteriën op natuurlijke wijze uit omgevingsbronnen worden verkregen en niet alleen normaal in het menselijk lichaam groeien, is het veilig voor mensen om probiotica te consumeren. Bovendien heeft Health Canada probiotica bestempeld als een natuurlijk gezondheidsproduct (NHP) dat veilig is voor menselijke consumptie. Gewoon voedsel dat we elke dag eten, bevat probiotische bacteriën die onze darmflora verrijken. Zo bevatten yoghurt en kaas probiotische bacteriën. Er is een recente toename in belangstelling voor probiotica onder onderzoekers, aangezien de positieve effecten van probiotica op het darmmicrobioom en de erkenning van hun grote therapeutische potentieel voor een breed scala aan aandoeningen toenemen.

Het microbioom en lichamelijke gezondheid

Onderzoek heeft aangetoond dat probiotische bacteriestammen, zoals Bifidobacteria en Lactobacilli, helpen bij de behandeling van het prikkelbare darmsyndroom en andere gastro-intestinale en darmaandoeningen door de kolonisatie en groei van ziekteverwekkende bacteriën te remmen. Bovendien wordt aangenomen dat het darmmicrobioom een ​​integrale rol speelt bij het reguleren van een gezonde werking van het immuunsysteem. De werking van het immuunsysteem wordt in stand gehouden door homeostatische relaties met het microbioom, dat op zijn beurt een rol speelt bij de ontwikkeling van lymfoïde weefsels en het immuunsysteem (Hooper, Littman, & Macpherson, 2012). Onevenwichtigheden in de darmflora zijn in verband gebracht met verminderde immuunresponsen.

Het microbioom en geestelijke gezondheid

Het microbioom is in verband gebracht met verschillende psychische aandoeningen. Onderzoekers hebben deze verbinding "de darm-hersenas" genoemd (Forsythe, Sudo, Dinan, Taylor, & Bienenstock, 2010). Er is gevonden dat bacteriën in de darmen GABA en serotonine produceren, hoewel het exacte mechanisme waarmee deze gastro-intestinaal geproduceerde neurotransmitters het functioneren van de hersenen beïnvloeden op dit moment onbekend is. Verstoringen in het microbioom zijn echter in verband gebracht met autisme, evenals met angst- en depressieve stoornissen.

Ook worden onevenwichtigheden in de darmflora als gevolg van vroeg antibioticumgebruik in verband gebracht met het ontstaan ​​van autisme. Van probiotica is aangetoond dat ze helpen bij de behandeling van autistische symptomen door de groei van nuttige bacteriën te bevorderen en de groei van schadelijke bacteriën te remmen. Onderzoekers hebben een overmatige groei van bepaalde stammen van Clostridia geïdentificeerd die propionzuur produceren in de ingewanden van autistische kinderen. Propionzuur is een neurotoxine dat de bloed-hersenbarrière passeert en de normale hersenontwikkeling in de vroege kinderjaren kan verstoren (Parracho, Gibson, Knott, Bosscher, Kleerebezem, & McCartney, 2010).

Verstoringen in de ontwikkeling van normale microflora zijn ook in verband gebracht met veranderingen in stressreactiviteit die zich voortzetten in het latere leven. Verschillende metabole routes, zoals die waarbij galzuren en steroïde hormoonsynthesizers betrokken zijn, die nodig zijn voor lichaamsfuncties, zijn bijvoorbeeld afhankelijk van een gezond microbioom (Antunes, Han, Ferreira, Lolic, Borchers, & Finlay, 2011). Onderzoek toont aan dat antibioticagebruik op jonge leeftijd leidt tot een vermindering van de darmflora en -diversiteit en mogelijk betrokken is bij het veroorzaken van een fysiologische staat van alertheid, vergelijkbaar met een eigenschap die bekend staat als "angstgevoeligheid". Angstgevoeligheid verwijst naar de neiging van sommige individuen om hun fysiologische toestand continu te bewaken en normale fluctuaties in homeostase verkeerd te interpreteren als levensbedreigende gebeurtenissen. In dierstudies leidt consumptie van probiotica tot vermindering van angstgerelateerd gedrag en tot veranderingen in de GABA-receptoren die stressgerelateerde hormonen mediëren (Bravo, Forsythe, Chew, Escaravage, Savignac, Dinan, Bienenstock, & Cryan, 2011). De gunstige effecten van de darmflora op stress en angst zijn ook aangetoond bij het vergelijken van kiemvrije muizen (d.w.z. muizen zonder microbioom) met muizen met een rijke darmmicroflora. Muizen met een rijke darmflora vertonen minder stressreactiviteit dan kiemvrije muizen.

Huidig ​​​​voorstel

Het voorgestelde project zal de effecten van probiotica op angst en daarmee samenhangende psychologische en fysiologische factoren bij mensen onderzoeken. Het therapeutisch potentieel van probiotica voor het verminderen van angst en andere factoren die verband houden met een verstoord microbioom zal worden beoordeeld in een dubbelblind placebo-crossover-ontwerp. Op basis van de onderzoeksresultaten tot nu toe wordt verondersteld dat probiotica angst- en depressieve symptomen zullen verminderen.

Methodologie

Vijfenzeventig mannelijke en vrouwelijke deelnemers ouder dan 18 jaar zullen worden geworven via advertenties die op verschillende locaties in de omgeving van Wolfville worden geplaatst, evenals via lokale kranten en sociale mediasites zoals Facebook. Online advertenties inclusief een link naar een website met informatie over geschiktheid en vereisten voor een studie (http://www.probioticstudy.com) zal worden geplaatst op de Facebook-groepen van verschillende organisaties in Wolfville, waaronder Inner Sun Yoga Center, Wolfville Farmer's Market en EOS Fine Foods community board, evenals in lokale kranten zoals de Grapevine en de Advertiser (zie Bijlage A). Informatiebrochures zullen worden uitgedeeld aan het Valley Regional Hospital, Eastern Kings Memorial Health Centre en Mud Creek Medical Co-op Ltd. om in hun wachtkamers te hangen (zie Bijlage B). Advertentieposters zullen ook worden geplaatst in het Wolfville-gebied (inclusief het Acadia Athletic Complex-gemeenschapsbord, Wolfville Shopper's Drug Mart en Wolfville Post Office-gemeenschapsbord) met pull-tabs met de website-URL voor de studie-informatiepagina (zie bijlage C). Er wordt ook een e-mail voor alle medewerkers gestuurd naar medewerkers van Acadia University gericht op niet-academische beroepen voor werving (zie bijlage D).

Omdat er beperkt onderzoek is gedaan naar deelnemers onder de 18 jaar, moeten deelnemers minimaal 18 jaar oud zijn. Deelnemers moeten ook op rijafstand van Wolfville, Nova Scotia wonen, naar Wolfville kunnen komen voor afspraken met de onderzoekers en een geldig e-mailadres hebben. Uitsluitingscriteria voor deelname zijn onder meer het hebben van een academisch gerelateerd beroep, inclusief universiteits-/hogeschoolprofessor of student (om cohorteffecten te voorkomen die verband houden met specifieke fluctuaties in omstandigheden die gepaard gaan met hoge stress tijdens de academische periode); hiv/aids hebben; ondergaat momenteel chemotherapie; met een gediagnosticeerd ernstig stofwisselings-, immuun- of spijsverteringsprobleem, waaronder kanker, de ziekte van Crone of colitis ulcerosa, multiple sclerose, lupus, de ziekte van Addison of een andere vorm van bijnierinsufficiëntie; gebruikt momenteel medicatie tegen angst; probiotische capsules nemen; antibiotica nemen; of een andere ernstige medische aandoening heeft.

Zodra potentiële deelnemers de informatie op de onderzoekswebsite hebben bekeken en hebben aangegeven dat ze willen deelnemen, worden ze doorverwezen naar een geïnformeerde toestemmingspagina. Door het vakje aan te vinken en op "Verzenden" te klikken op de online geïnformeerde toestemmingspagina, geven ze hun toestemming om deel te nemen en worden ze doorverwezen naar een demografische vragenlijst (zie Bijlage E). De vragenlijst bevat vragen over de gezondheid van de deelnemers, medische geschiedenis en voedsel dat ze consumeren. Alle gegevens die tijdens dit onderzoek online worden verzameld, worden opgeslagen op een Canadese server om problemen met de Patriot Act te voorkomen die verband houden met gegevens die op Amerikaanse servers zijn opgeslagen. De onderzoeker plant afspraken in met deelnemers die online toestemming geven voor deelname.

De studie wordt uitgevoerd gedurende een periode van 22 weken, waarin de deelnemers gedurende 10 weken een oraal probioticum consumeren en gedurende 10 weken een placebo (een inerte stof zonder therapeutisch effect), met daartussen een uitwasperiode van twee weken . Deelnemers krijgen de eerste tien weken het probioticum of de placebo en de tweede 10 weken de andere. Noch de deelnemer, noch de onderzoeker die de probiotica en placebo's toedient, weet welke de deelnemer gebruikt. Omdat dit een dubbelblind ontwerp is, zal alleen de supervisor, dr. Susan Potter, op de hoogte zijn van de experimentele toestand van de deelnemers. De supervisor zal deelnemers willekeurig toewijzen aan een placebo- of probiotische aandoening.

Het probioticum dat in dit onderzoek wordt gebruikt, is Organic Probiotics 7 Strains 20 Billion per gram, gekocht bij Prescribed For Life. Dit is een natuurlijk organisch probiotisch poeder inclusief Acidophilus, Bifidum, Casei en Rhamnosus stammen van probiotische bacteriën, 400 mg per capsule. Placebo-capsules bevatten 400 mg rijstmeel. Elke deelnemer krijgt twee pillendoosjes - een met 70 probiotische capsules voor tien weken en een andere met 70 placebo-capsules voor tien weken. Deze capsules moeten oraal worden ingenomen, één capsule per dag.

De onderzoeker en supervisor plannen een ontmoeting met elke deelnemer om gedetailleerde instructies voor het onderzoek te geven en om geïnformeerde toestemming te verkrijgen voor de voortzetting van het onderzoek door elke deelnemer (zie bijlage F en bijlage G). Bij de eerste afspraak, de afspraak van tien weken en de laatste afspraak van twintig weken vullen de deelnemers de Depression Anxiety and Stress scale (DASS) en de Anxiety Sensitivity Index (ASI) in. Deelnemers zullen deze metingen drie keer uitvoeren tijdens de studieperiode, zodat de onderzoekers de verandering in angst- en depressiesymptomen over de drie tijdspunten kunnen meten. Bij elk van deze bijeenkomsten krijgen de deelnemers ook hun fles met probiotica-capsules of placebo-capsules die gedurende de periode van 10 weken moeten worden ingenomen. Bij hun afspraak van tien weken krijgen de deelnemers ook exemplaren van de DASS en ASI die aan het einde van het onderzoek moeten worden ingevuld (zie bijlage H). Bij de derde en laatste afspraak brengen de deelnemers hun ingevulde vragenlijsten in en krijgen ze de gelegenheid om al hun vragen over het onderzoek te stellen, en om te stemmen voor de prijstrekkingen. Als ze willen weten in welke fase ze de probiotica- en placebocapsules hebben gekregen, krijgen ze te horen dat de informatie naar hen wordt gemaild zodra het onderzoek is voltooid.

De onderzoeker neemt op de derde en zesde dag van elke fase (probioticum en placebo) per e-mail contact met de deelnemers op om in te checken en eventuele vragen te beantwoorden (zie Bijlage I). Gedurende de onderzoeksperiode wordt de deelnemers gevraagd eens in de twee weken een korte vragenlijst in te vullen, die niet langer dan 5 minuten mag duren (zie Bijlage J en Bijlage K), om eventuele veranderingen in angst en/of lichamelijke gezondheid in kaart te brengen. en om de communicatielijnen open te houden als er vragen rijzen.

Toestemming

Deelnemers vullen twee toestemmingsformulieren in, één online voorafgaand aan het verzamelen van demografische en identificerende informatie en één voorafgaand aan het begin van de probiotische fase van het onderzoek (zie respectievelijk bijlage E en bijlage G).

Misleiding en debriefing

Hoewel dit technisch gezien geen misleiding is, zullen de deelnemers tijdens de onderzoeksperiode een placebo of een probioticum krijgen met tussenpozen van tien weken, maar wordt niet verteld welke van de twee ze krijgen, hoewel ze zullen worden geïnformeerd dat het hen niet zal worden verteld. Na voltooiing van de studie zullen de deelnemers die dit willen weten, te horen krijgen welke van de twee (probiotica of placebo) ze gedurende elke periode van tien weken hebben gekregen. Deelnemers krijgen ook de gelegenheid om al hun vragen te laten beantwoorden door de onderzoeker en degenen die een kopie van de resultaten willen ontvangen, zullen deze per e-mail ontvangen zodra het onderzoek is voltooid.

Risico's en voordelen

Probiotica zijn goede bacteriën die van nature in de menselijke darm groeien. Tot op heden zijn er geen gepubliceerde risico's verbonden aan probiotische consumptie. Desalniettemin zullen de deelnemers tijdens de eerste week van elke fase (probioticum en placebo) twee keer worden gecontacteerd om er zeker van te zijn dat ze geen nadelige bijwerkingen ervaren. Bovendien zullen de deelnemers tijdens de studie om de twee weken updates over hun fysieke en mentale gezondheid indienen, naast de aanmoediging om contact op te nemen met de onderzoekers als ze zich zorgen maken tijdens de studieperiode.

Het is mogelijk dat deelnemers door deelname aan dit onderzoeksproject meer bewust worden gemaakt van eventuele angstige of depressieve symptomen die ze ervaren en, als gevolg van meer aanwezig zijn, een toename van hun emotionele stress kunnen ervaren. Om deze zorgen weg te nemen, zullen de deelnemers specifieke contactgegevens krijgen van aanbieders van geestelijke gezondheidszorg in het Wolfville-gebied.

Hoewel de directe voordelen voor de deelnemers op dit moment onzeker zijn, is het mogelijk dat ze een vermindering van angst- en/of depressieve symptomen ervaren, en het is vrij waarschijnlijk dat ze een vermindering van eventuele fysiologische darmgerelateerde symptomen zullen ervaren, als resultaat van het nemen van de probiotica. Het zal echter onmogelijk zijn om vast te stellen of enige verbetering van de symptomen kan worden toegeschreven aan de probiotische interventie totdat het onderzoek is voltooid.

Vertrouwelijkheid

De vertrouwelijkheid zal te allen tijde worden gehandhaafd. Zodra ze zijn ingeschreven voor het onderzoek, krijgt elke deelnemer een uniek codenummer toegewezen dat zal worden gebruikt op alle vragenlijsten en andere gegevens. De namen van de deelnemers worden niet weergegeven in combinatie met gegevens, behalve bij de eerste online vragenlijst. Zodra potentiële deelnemers zijn gecontacteerd over hun deelname aan de interventiefase van het onderzoek, worden de gegevens van de online vragenlijst van de server verwijderd en worden de namen vervangen door codenummers. Een hoofdlijst met codenummers en namen wordt bewaard in een met een wachtwoord beveiligd bestand in een aparte map op de met een wachtwoord beveiligde computer van de onderzoeker.

Gegevensbeveiliging: Alle papieren vragenlijsten worden opgeslagen in een afgesloten archiefkast in een afgesloten kantoor. Alle elektronische gegevensbestanden worden opgeslagen op een met een wachtwoord beveiligde computer. Omdat dit onderzoeksgebied relatief nieuw is, worden de gegevens voor onbepaalde tijd bewaard, aangezien dit kan helpen bij toekomstige studies.