Probióticos y el microbioma: ensayo de intervención clínica para la ansiedad y la depresión

Objetivo

El microbioma humano, también conocido como microflora, está compuesto por las colonias bacterianas del cuerpo. Aunque las bacterias se asocian comúnmente con enfermedades, existen bacterias buenas conocidas como bacterias probióticas que crecen naturalmente en el microbioma del intestino humano. Las bacterias probióticas son microorganismos vivos y consisten en aproximadamente 400 cepas bacterianas diferentes que sustentan la vida en su organismo huésped. El microbioma intestinal, también conocido como flora intestinal, juega un papel en el desarrollo humano normal, la digestión, el peso corporal, la nutrición y la regulación del sistema inmunitario, además de influir en varias funciones neurológicas. Se ha descubierto que los factores ambientales, incluidos los antibióticos, las enfermedades, el estrés y la dieta, pueden alterar el microbioma de un individuo a través de sus efectos sobre las bacterias probióticas situadas en la microflora intestinal.

Aunque las bacterias probióticas crecen naturalmente en el intestino humano, la adquisición del microbioma intestinal varía en cada individuo dependiendo de varios factores, incluido el método de nacimiento y la dieta temprana. La investigación sugiere que la primera exposición de los recién nacidos a las bacterias y la adquisición de los primeros componentes de su microbioma tiene lugar durante el nacimiento. Los bebés adquieren las bacterias de sus madres al pasar por el canal vaginal durante el parto. Las investigaciones indican que, por esta razón, los niños nacidos por cesárea tienen un microbioma menos diverso (Dominguez-Bello, Costello, Contreras, Magris, Hidalgo, Fierer, & Knight, 2010). La investigación también sugiere que después del nacimiento, los bebés continúan adquiriendo su microbioma intestinal en los primeros dos años de vida bajo la influencia de la nutrición dietética. Por ejemplo, en un estudio de seis bebés amamantados y seis alimentados con fórmula, aquellos que consumieron una fórmula especialmente enriquecida que contenía prebióticos (sustancias que alimentan a los probióticos) y una variedad de bacterias probióticas tenían una flora intestinal mucho más diversa que aquellos que recibieron leche materna (Harmsen, Wildeboer-Veloo, Raangs, Wagendorp, Klijn, Bindels y Welling, 2000). Tenga en cuenta que este estudio no niega los beneficios de la leche materna y su objetivo era evaluar el efecto de concentraciones elevadas de prebióticos y probióticos en una fórmula para bebés que era químicamente similar a la leche materna.

Debido a que las bacterias probióticas se adquieren naturalmente de fuentes ambientales además de crecer normalmente en el cuerpo humano, es seguro que los humanos consuman probióticos. Además, Health Canada ha etiquetado a los probióticos como un producto de salud natural (NHP) seguro para el consumo humano. Los alimentos comunes que comemos cada día contienen bacterias probióticas que enriquecen nuestra flora intestinal. Por ejemplo, el yogur y el queso contienen bacterias probióticas. Ha habido un aumento reciente en el interés por los probióticos entre los investigadores a medida que aumentan los efectos positivos de los probióticos en el microbioma intestinal y el reconocimiento de su gran potencial terapéutico para una amplia variedad de afecciones.

El microbioma y la salud física

La investigación ha demostrado que las cepas bacterianas probióticas, como las bifidobacterias y los lactobacilos, ayudan en el tratamiento del síndrome del intestino irritable y otras enfermedades gastrointestinales e intestinales al inhibir la colonización y el crecimiento de bacterias que causan enfermedades. Además, se cree que el microbioma intestinal desempeña un papel integral en la regulación del funcionamiento saludable del sistema inmunitario. El funcionamiento del sistema inmunitario se mantiene mediante relaciones homeostáticas con el microbioma, que a su vez desempeña un papel en el desarrollo de los tejidos linfoides y el sistema inmunitario (Hooper, Littman y Macpherson, 2012). Los desequilibrios en la microflora intestinal se han asociado con respuestas inmunitarias deterioradas.

El microbioma y la salud mental

El microbioma se ha asociado con una variedad de condiciones de salud mental. Los investigadores han denominado a esta conexión "el eje intestino-cerebro" (Forsythe, Sudo, Dinan, Taylor y Bienenstock, 2010). Se ha descubierto que las bacterias en el intestino producen GABA y serotonina, aunque en este momento se desconoce el mecanismo exacto por el cual estos neurotransmisores producidos gastrointestinalmente influyen en el funcionamiento del cerebro. Sin embargo, las alteraciones en el microbioma se han asociado con el autismo, así como con la ansiedad y los trastornos depresivos.

Los desequilibrios en la flora intestinal como resultado del uso temprano de antibióticos, por ejemplo, también se han implicado en el desarrollo del autismo. Se ha demostrado que los probióticos ayudan en el tratamiento de los síntomas del autismo al promover el crecimiento de bacterias beneficiosas e inhibir el crecimiento de bacterias dañinas. Los investigadores han identificado un crecimiento excesivo de ciertas cepas de Clostridia que producen ácido propiónico en el intestino de los niños autistas. El ácido propiónico es una neurotoxina que atraviesa la barrera hematoencefálica y podría alterar el desarrollo normal del cerebro en la primera infancia (Parracho, Gibson, Knott, Bosscher, Kleerebezem y McCartney, 2010).

Las interrupciones en el desarrollo de la microflora normal también se han asociado con alteraciones en la reactividad al estrés que continúan en la edad adulta. Por ejemplo, varias rutas metabólicas, como las que involucran los ácidos biliares y los sintetizadores de hormonas esteroides, que son necesarias para las funciones corporales, dependen de un microbioma saludable (Antunes, Han, Ferreira, Lolic, Borchers y Finlay, 2011). Las investigaciones muestran que el uso de antibióticos en una etapa temprana de la vida conduce a una reducción de la flora y la diversidad intestinal y puede estar involucrado en causar un estado fisiológico de alerta, similar a un rasgo conocido como "sensibilidad a la ansiedad". La sensibilidad a la ansiedad se refiere a una tendencia en algunos individuos a monitorear su estado fisiológico continuamente y malinterpretar las fluctuaciones normales en la homeostasis como eventos que amenazan la vida. En estudios con animales, el consumo de probióticos conduce a reducciones en los comportamientos relacionados con la ansiedad, así como a alteraciones en los receptores GABA que median las hormonas relacionadas con el estrés (Bravo, Forsythe, Chew, Escaravage, Savignac, Dinan, Bienenstock y Cryan, 2011). Los efectos beneficiosos de la microbiota intestinal sobre el estrés y la ansiedad también se han evidenciado al comparar ratones libres de gérmenes (es decir, ratones sin microbioma) con ratones con microflora intestinal rica. Los ratones con microflora intestinal rica muestran menos reactividad al estrés que los ratones libres de gérmenes.

Propuesta actual

El proyecto propuesto investigará los efectos de los probióticos sobre la ansiedad y los factores psicológicos y fisiológicos asociados en humanos. El potencial terapéutico de los probióticos para reducir la ansiedad y otros factores asociados con un microbioma alterado se evaluará en un diseño doble ciego cruzado con placebo. Sobre la base de los resultados de la investigación hasta la fecha, se plantea la hipótesis de que los probióticos reducirán la ansiedad y los síntomas depresivos.

Metodología

Setenta y cinco participantes masculinos y femeninos mayores de 18 años serán reclutados a través de anuncios publicados en varios lugares del área de Wolfville, así como en periódicos locales y sitios de redes sociales como Facebook. Anuncios en línea que incluyen un enlace a un sitio web que contiene información sobre la elegibilidad y los requisitos del estudio (http://www.probioticstudy.com) se publicará en los grupos de Facebook de varias organizaciones en Wolfville, incluido Inner Sun Yoga Center, Wolfville Farmer's Market y la junta comunitaria de EOS Fine Foods, así como en periódicos locales como Grapevine y Advertiser (consulte el Apéndice A). Se distribuirán folletos informativos al Valley Regional Hospital, Eastern Kings Memorial Health Centre y Mud Creek Medical Co-op Ltd. para exhibirlos en sus salas de espera (consulte el Apéndice B). También se colocarán carteles publicitarios en el área de Wolfville (incluida la junta comunitaria del Acadia Athletic Complex, Wolfville Shopper's Drug Mart y la junta comunitaria de la oficina de correos de Wolfville) con lengüetas que contienen la URL del sitio web para la página de información del estudio (consulte el Apéndice C). También se enviará un correo electrónico para todo el personal al personal de la Universidad de Acadia dirigido a ocupaciones no académicas para el reclutamiento (consulte el Apéndice D).

Debido a que hay investigaciones limitadas sobre participantes menores de 18 años, los participantes deben tener al menos 18 años de edad. Los participantes también deben vivir a una distancia en automóvil de Wolfville, Nueva Escocia, poder venir a Wolfville para citas con los investigadores y tener una dirección de correo electrónico válida. Los criterios de exclusión para la participación incluyen tener una ocupación relacionada con lo académico, incluido ser profesor o estudiante universitario/universitario (para evitar efectos de cohorte relacionados con fluctuaciones específicas en condiciones asociadas con alto estrés durante el período académico); tener VIH/SIDA; actualmente en quimioterapia; tener un problema metabólico, inmunitario o digestivo grave diagnosticado, como cáncer, enfermedad de Crone o colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, lupus, enfermedad de Addison u otra forma de insuficiencia suprarrenal; actualmente usa medicamentos para la ansiedad; tomar cápsulas de probióticos; tomando antibióticos; o tener cualquier otra enfermedad médica grave.

Una vez que los participantes potenciales hayan revisado la información en el sitio web del estudio e indicado que desean participar, serán dirigidos a una página de consentimiento informado. Al marcar la casilla y hacer clic en "Enviar" en la página de consentimiento informado en línea, indicarán su consentimiento para participar y serán dirigidos a un cuestionario demográfico (consulte el Apéndice E). El cuestionario contendrá preguntas sobre la salud, el historial médico y los alimentos que consumen los participantes. Todos los datos recopilados en línea durante este estudio se alojarán en un servidor canadiense para evitar problemas de la Ley Patriota asociados con los datos alojados en servidores estadounidenses. El investigador programará citas con los participantes que den su consentimiento en línea para participar.

El estudio se llevará a cabo durante un período de 22 semanas, durante las cuales los participantes consumirán un probiótico oral durante 10 semanas y un placebo (una sustancia inerte sin efecto terapéutico) durante 10 semanas, con un período de lavado de dos semanas en el medio. . Los participantes recibirán el probiótico o el placebo durante las primeras diez semanas y el otro durante las segundas 10 semanas. Ni el participante ni el investigador que administra los probióticos y los placebos sabrán cuál está tomando el participante. Debido a que este es un diseño doble ciego, solo la supervisora, la Dra. Susan Potter, estará al tanto de la condición experimental de los participantes. El supervisor asignará aleatoriamente a los participantes a una condición de placebo o probiótico.

El probiótico utilizado en este estudio será Organic Probiotics 7 Strains 20 Billion por gramo comprado a Prescribed For Life. Este es un polvo probiótico orgánico natural que incluye las cepas de bacterias probióticas Acidophilus, Bifidum, Casei y Rhamnosus, 400 mg por cápsula. Las cápsulas de placebo contendrán 400 mg de harina de arroz. Cada participante recibirá dos frascos de píldoras, uno con 70 cápsulas de probióticos durante diez semanas y otro con 70 cápsulas de placebo durante diez semanas. Estas cápsulas se deben consumir por vía oral, una cápsula al día.

El investigador y el supervisor programarán una reunión con cada participante para proporcionar instrucciones detalladas para el estudio y obtener el consentimiento informado para la continuación de cada participante en el estudio (consulte el Apéndice F y el Apéndice G). En la cita inicial, la cita de diez semanas y la cita final de veinte semanas, los participantes completarán la escala de Depresión, Ansiedad y Estrés (DASS) y el Índice de Sensibilidad a la Ansiedad (ASI). Los participantes completarán estas medidas tres veces durante el período de estudio para que los investigadores midan el cambio en los síntomas de ansiedad y depresión en los tres puntos de tiempo. En cada una de estas reuniones, los participantes también recibirán su botella de cápsulas de probióticos o cápsulas de placebo para que las tomen durante el período de 10 semanas. En su cita de diez semanas, los participantes también recibirán copias del DASS y ASI para completar al final del estudio (consulte el Apéndice H). En la tercera y última cita, los participantes traerán sus cuestionarios completos y tendrán la oportunidad de hacer cualquier pregunta que puedan tener sobre el estudio, así como completar una boleta para los sorteos de premios. Si desean saber durante qué fases recibieron las cápsulas de probiótico y placebo, se les informará que la información se les enviará por correo electrónico una vez que se complete el estudio.

Los participantes serán contactados por el investigador el tercer y sexto día de cada fase (probiótico y placebo) por correo electrónico para registrarse y responder cualquier pregunta que puedan tener (ver Apéndice I). Se les pedirá a los participantes que completen un breve cuestionario una vez cada dos semanas durante el período de estudio, que no debería demorar más de 5 minutos (consulte el Apéndice J y el Apéndice K), para registrar cualquier cambio en la ansiedad y/o la salud física, según corresponda. así como para mantener abiertas las líneas de comunicación en caso de que surja alguna pregunta.

Consentir

Los participantes completarán dos formularios de consentimiento, uno en línea antes de la recopilación de información demográfica y de identificación y otro antes de comenzar la fase probiótica del estudio (consulte el Apéndice E y el Apéndice G, respectivamente).

Engaño y debriefing

Aunque técnicamente no es un engaño, los participantes recibirán un placebo o un probiótico durante intervalos de diez semanas en el período de estudio, pero no se les informará cuál de los dos están recibiendo, aunque se les informará que no se les informará. Al finalizar el estudio, a los participantes que deseen saber cuál de los dos (probióticos o placebo) recibieron durante cada período de diez semanas. Los participantes también tendrán la oportunidad de que el investigador responda todas sus preguntas y aquellos que deseen recibir una copia de los resultados se los enviarán por correo electrónico una vez que se complete el estudio.

Riesgos y Beneficios

Los probióticos son buenas bacterias que crecen naturalmente en el intestino humano. Hasta la fecha, no hay riesgos publicados asociados con el consumo de probióticos. No obstante, se contactará a los participantes dos veces durante la primera semana de cada fase (probiótico y placebo) para garantizar que no experimenten efectos secundarios adversos. Además, los participantes enviarán actualizaciones sobre su salud física y mental cada dos semanas durante el estudio, además de ser alentados a comunicarse con los investigadores si tienen alguna inquietud durante el período del estudio.

Es posible que los participantes se vuelvan más conscientes de cualquier síntoma ansioso o depresivo que estén experimentando a través de la participación en este proyecto de investigación y, como resultado de una mayor asistencia, puedan experimentar un aumento en su angustia emocional. Para abordar estas inquietudes, a los participantes se les proporcionará información de contacto específica de los proveedores de servicios de salud mental en el área de Wolfville.

Aunque los beneficios directos para los participantes son inciertos en este momento, es posible que puedan experimentar una reducción en la ansiedad y/o los síntomas depresivos, y es muy probable que experimenten una reducción en cualquier síntoma fisiológico relacionado con el intestino, como resultado de tomar los probióticos. Sin embargo, será imposible determinar si alguna mejora en los síntomas es atribuible a la intervención probiótica hasta que se complete el estudio.

Confidencialidad

Se mantendrá la confidencialidad en todo momento. Una vez que estén inscritos en el estudio, a cada participante se le asignará un número de código único que se utilizará en todos los cuestionarios y otros datos. Los nombres de los participantes no aparecerán junto con ningún dato excepto para el cuestionario inicial en línea. Una vez que se haya contactado a los participantes potenciales acerca de su participación en la fase de intervención del estudio, los datos del cuestionario en línea se eliminarán del servidor y los nombres se reemplazarán con números de código. Se mantendrá una lista maestra de números de código y nombres en un archivo protegido por contraseña en una carpeta separada en la computadora protegida por contraseña del investigador.

Seguridad de los datos: todos los cuestionarios en papel se almacenarán en un archivador cerrado con llave en una oficina cerrada. Todos los archivos de datos electrónicos se almacenarán en una computadora protegida con contraseña. Debido a que esta área de investigación es relativamente nueva, los datos se conservarán indefinidamente, ya que pueden ayudar a orientar estudios futuros.