Inspiratoire spierkrachttraining voor het verlagen van de bloeddruk en het verbeteren van de endotheliale functie bij postmenopauzale vrouwen: vergelijking met "Standard of Care" aërobe training

Onderzoeksoverzicht: dit is een gerandomiseerde, enkelblinde, parallelle opzet, klinische studie die de werkzaamheid beoordeelt van inspiratoire spierkrachttraining met hoge weerstand (IMST) om de systolische bloeddruk (SBP) te verlagen, de vasculaire endotheliale functie te verbeteren en geassocieerde mechanismen in oestrogeen-deficiënte postmenopauzale (PMe-) vrouwen met bovennormale SBP (d.w.z. >/= 120 mmHg) bij baseline. IMST zal worden vergeleken met matige intensiteit aërobe oefening (AE; 150 min/week stevig wandelen) training, een standaard zorg voor levensstijlinterventie voor het verlagen van SBP en het verbeteren van de vasculaire endotheliale functie. AE verlaagt casual SBP met ongeveer 3 mmHg bij PMe-vrouwen; gegevens van ons laboratorium hebben echter aangetoond dat AE de vasculaire endotheliale functie bij deze groep proefpersonen niet consistent verbetert. Bovendien houdt slechts 25-30% van de PM-vrouwen zich aan de AE-richtlijnen. Gegevens van de PMe-vrouwen die deelnamen aan onze 6 weken durende IMST-pilootstudie suggereren dat IMST de losse SBP verlaagt met 8 mmHg en de vasculaire endotheliale functie, gemeten als brachiale arterie flow-mediated dilatatie (FMDba), verbetert met meer dan 40% in deze Dames. Daarnaast is IMST een tijdbesparende interventie (5 min/dag) die therapietrouw bevordert vanwege de minimale tijdsdruk (95% therapietrouw in onze pilotstudie). Daarom is IMST een veelbelovende leefstijlinterventie om de cardiovasculaire gezondheid van PMe-vrouwen te verbeteren. Deze gegevens van een klein aantal PMe-vrouwen moeten echter worden bevestigd in een klinisch onderzoek met voldoende power en een op richtlijnen gebaseerde behandelingsduur.

• Onderwerpinschrijving en screening: Potentiële deelnemers zullen op de hoogte worden gebracht van het voorgestelde onderzoek door middel van beschreven wervingsinspanningen (zie het gedeelte Wervings- en retentieplan). Geïnteresseerde deelnemers nemen via telefoon of e-mail contact op met een onderzoeksassistent van het personeel (contactgegevens worden geleverd bij wervingsmateriaal) en krijgen online een algemeen screeningformulier via het Research Electronic Data Capture (REDCap) -systeem om te bepalen of ze in aanmerking komen. REDCap is een veilige webgebaseerde applicatie die is ontworpen om gegevensverzameling voor onderzoeksstudies te ondersteunen.
• Na het horen van een onderzoeksbeschrijving en het beantwoorden van vragen door de onderzoeksassistent van het personeel, zullen degenen die in aanmerking komen en geïnteresseerd zijn in deelname aan het onderzoek schriftelijke en mondelinge geïnformeerde toestemming geven en een persoonlijke screening ondergaan aan de University of Colorado (CU) Boulder Clinical Translational Research Centrum (CTRC). Geïnformeerde toestemming wordt alleen verkregen door leden van het onderzoeksteam die zijn geobserveerd en goedgekeurd door de CTRC Research Subject Advocate (zie Bescherming van menselijke proefpersonen). We zijn van plan om 120 proefpersonen toestemming te geven en te screenen om onze inschrijvingsdoelen te halen (om rekening te houden met een uitsluitingspercentage van ongeveer 33% op basis van inclusie-/uitsluitingscriteria).
• Persoonlijke screening omvat: beoordeling van de medische geschiedenis; fysiek examen; rustende hartslag; rust bloeddruk; bloedafname voor metabool profiel, lipidenprofiel, volledig bloedbeeld en schildklierstimulerend hormoon; meting van enkel-armindex; en 12-leads ECG in rust en tijdens graduele inspanningstests (zie de sectie geschiktheidscriteria voor gedetailleerde opname-/uitsluitingscriteria).
• De bloeddruk in rust zal een tweede keer worden gemeten binnen een week na de eerste screening om de basislijnbloeddrukstatus vast te stellen. SBP gemeten op de twee afzonderlijke dagen zal worden gemiddeld en moet >/= 120 mmHg zijn voor deelname aan het onderzoek.
• Beoordeling van de onderzoeksresultaten: Alle proefpersonen zullen worden getest op alle primaire, secundaire en andere uitkomstmaten, evenals beoordeling van de kenmerken van de proefpersoon waarvan bekend is dat ze SBP en vasculaire endotheliale functie beïnvloeden, voor en na 3 maanden IMST/AE-training. Bovendien worden de losse SBP, 24-uurs SBP en FMDba 6 weken na het stoppen van de training opnieuw gemeten om de langdurige effecten van IMST vast te stellen. Alle tests vinden plaats in de CU Boulder CTRC.
• Testdag 1: Alle metingen van dag 1 worden uitgevoerd na 12 uur vasten van voedsel en cafeïne (water is toegestaan) en 24 uur na onthouding van alcohol en lichaamsbeweging.
• Casual bloeddruk;
• IV plaatsing en bloedafname;
• Veneuze endotheelcelverzameling;
• FMDba (vasculaire endotheliale functie);
• FMDba na supratherapeutische vitamine C-infusie (ROS-gemedieerde onderdrukking van vasculaire endotheliale functie);
• Brachiale arteriedilatatie tot sublinguale nitroglycerine (endotheelonafhankelijke dilatatie; controlemaatregel).
• Na het testen op dag 1 krijgen de proefpersonen een ambulante bloeddrukmonitor die voorgeprogrammeerd is om automatisch elke 20 minuten de bloeddruk te meten. Proefpersonen krijgen schriftelijke en mondelinge instructies voor de juiste werking van de monitor en dragen de monitor 24 uur voordat deze wordt teruggegeven aan de onderzoekers. Een lid van het onderzoeksteam zal de ambulante bloeddrukgegevens onmiddellijk na teruggave van de monitor op volledigheid beoordelen; als een onbevredigend aantal bloeddrukmetingen (<67% van verwacht) is uitgevoerd om de 24-uurs SBP correct te karakteriseren, wordt de patiënt opnieuw uitgerust met de ambulante monitor, opnieuw geïnstrueerd over het gebruik ervan, en draagt ​​hij deze nog eens 24 - uur periode.
• Testdag 2: De metingen van dag 2 worden ongeveer 2 uur na het eten van een kleine maaltijd of tussendoortje en 24 uur na het onthouden van alcohol en lichaamsbeweging uitgevoerd.
• Driedaagse dieetrecords om ervoor te zorgen dat de dagelijkse vocht- en calorie-inname stabiel blijft;
• De CHAMPS-vragenlijst (Community Healthy Activities Model Program for Seniors) wordt ingevuld en de fysieke activiteit wordt beoordeeld door middel van een versnellingsmeter (Actigraph, driedaagse records) om de stabiliteit van het fysieke activiteitsniveau te documenteren buiten de fysieke activiteit die in de interventie is voorgeschreven;
• Slaapstabiliteit beoordeeld met de Epworth Sleepiness Scale;
• Het maximale zuurstofverbruik met behulp van indirecte calorimetrie tijdens incrementele loopbandoefeningen (Balke-protocol) zal worden gemeten om de aerobe conditie te documenteren; en
• Lichaamssamenstelling beoordeeld door dual energy x-ray absorptiometry (DEXA) en antropometrie om de lichaamssamenstelling te meten; lichaamsgewicht wordt ook bepaald tijdens check-in bezoeken.
• De secties Onderzoeksstrategie en Uitkomstmaten geven meer gedetailleerde beschrijvingen van deze procedures. Vergelijkbare protocollen en procedures zijn goed ingeburgerd in het Integrative Physiology of Aging Laboratory en de CU Boulder CTRC.
• Randomisatie van deelnemers: Na het voltooien van de basislijntesten worden proefpersonen gerandomiseerd naar IMST of AE. Er wordt een gerandomiseerd blokontwerp gebruikt om de groepen in evenwicht te brengen voor leeftijd (midlife: </= 64 jaar; ouder: 65+ jaar) en SBP-status (verhoogde SBP/stadium 1 hypertensie: SBP 120-139 mmHg; stadium 2 hypertensie: SBP 140 + mmHg). Randomisatie zal worden uitgevoerd door biostatisticus, dr. Zhiying You. Onderwerpen worden gecategoriseerd op basis van het blokrandomisatieschema en vervolgens wordt een generator voor willekeurige getallen gebruikt om onderwerpen toe te wijzen aan IMST of AE. Onderzoekers die betrokken zijn bij het verzamelen en analyseren van alle uitkomstgegevens zullen blind zijn voor de toegewezen interventie.
• Levering van de interventie: na het voltooien van de basislijntest beginnen de proefpersonen met hun toegewezen interventie (IMST of AE).
• IMST: Om de juiste trainingsbelasting in te stellen, wordt eerst de maximale inademingsdruk (PImax) van proefpersonen bepaald als het gemiddelde van de 3 hoogste inademingsdrukken die worden geproduceerd tijdens een reeks maximale inademingsinspanningen tegen een bijna oneindige weerstand. Alle trainingen worden gegeven met behulp van de POWERBreathe KH2-trainer, een in de hand te houden drukdrempelapparaat dat 1) kan worden voorgeprogrammeerd om de juiste weerstand tegen inspiratie te bieden en 2) gegevens van alle trainingssessies registreert om de naleving van de interventie te beoordelen. Proefpersonen krijgen mondelinge en schriftelijke instructies van het trainingsprotocol (5 sets van 6 ademhalingen, 1 minuut rust tussen sets) en POWERBreathe KH2-operatie van een niet-geblindeerde onderzoeksassistent. De onderzoeksassistent stelt de POWERBreathe KH2 in op 75% PImax en begeleidt de eerste trainingssessie om de juiste techniek en begrip te waarborgen. De proefpersonen komen een week later terug voor een extra trainingssessie onder toezicht om ervoor te zorgen dat de juiste trainingstechniek behouden blijft. Alle andere trainingssessies worden "op eigen houtje" uitgevoerd, zonder toezicht thuis, maar met naleving en kwaliteit bijgehouden met de interne opslag van de POWERBreathe KH2. De proefpersonen krijgen ook een trainingsdagboek om de therapietrouw bij te houden.
• AE: proefpersonen die zijn gerandomiseerd naar de AE-groep zullen gedurende 3 maanden 25 minuten stevig wandelen/dag, 6 dagen/week uitvoeren. AE-training wordt gedaan met een intensiteit van 40-60% hartslagreserve. Dit zal ertoe leiden dat proefpersonen in de AE-groep 150 minuten per week matig intensieve aerobe oefeningen uitvoeren, in overeenstemming met de richtlijnen van Health and Human Services en de standaardbehandeling voor het verlagen van SBP. Het juiste hartslagbereik wordt voor elke proefpersoon berekend aan de hand van de maximale hartslag die werd bereikt tijdens de maximale zuurstofverbruikstest die werd uitgevoerd tijdens Testdag 2. Proefpersonen krijgen mondelinge en schriftelijke instructies voor het trainingsprotocol en de werking van de hartslagmeter (Polar OH1). Een ongeblindeerde onderzoeksassistent begeleidt de eerste training op onze loopband in het laboratorium om de juiste trainingsintensiteit te garanderen. De proefpersonen komen een week later terug voor één extra trainingssessie onder toezicht om ervoor te zorgen dat de juiste trainingsintensiteit behouden blijft en om de contacttijd van de proefpersoon met de IMST-groep af te stemmen. Alle andere trainingssessies worden "op eigen kracht" uitgevoerd, zonder toezicht, maar met therapietrouw en kwaliteit die worden bijgehouden met de hartslaggegevens die zijn opgeslagen op de Polar OH1-monitor. De proefpersonen krijgen ook een trainingsdagboek om de therapietrouw bij te houden.
• Check-in bezoeken: proefpersonen zullen eens in de 2 weken terugkeren naar het laboratorium voor een check-in bezoek. Casual bloeddruk wordt gemeten aan het begin van elk check-in bezoek en therapietrouw wordt beoordeeld door middel van apparaatgegevensopslag en dagboekoverzicht. De therapietrouw en verdraagbaarheid zullen worden beoordeeld door alle bijwerkingen met een CTRC-verpleegkundige te bespreken. Voor proefpersonen die zijn gerandomiseerd naar IMST, zal PImax tijdens elk check-in-bezoek opnieuw worden geëvalueerd om ervoor te zorgen dat de trainingsstimulus behouden blijft naarmate proefpersonen vorderen tijdens de interventie.
• Post-testen: Na het voltooien van 3 maanden IMST- of AE-training, komen proefpersonen terug voor een herbeoordeling van alle uitkomsten en proefpersoonkarakteristieken. Alle metingen na de test worden uitgevoerd tussen 24-48 uur na voltooiing van de meest recente IMST/AE-trainingssessie om de chronische effecten van de interventie te bepalen en verwarring door acute effecten van IMST of AE te voorkomen. Belangrijk is dat de proefpersonen de IMST/AE-training zullen voortzetten totdat de post-testmaatregelen zijn voltooid (het aanpassen van de timing van trainingssessies om niet binnen 24 uur na geplande bezoeken te vallen) om de trainingsprikkel te behouden. Alle metingen na de test zullen worden uitgevoerd onder dezelfde experimentele omstandigheden, op hetzelfde tijdstip van de dag, in dezelfde volgorde en met dezelfde technieken als bij de nulmeting.
• Vervolgtesten: Na afronding van de post-test zullen proefpersonen hun POWERBreathe KH2-trainingsapparaat teruggeven (voor degenen die gerandomiseerd zijn naar IMST) en alle proefpersonen beginnen aan een periode van 6 weken zonder training (geen IMST of AE), d.w.z. terugkeren naar een normale levensstijl. Gedurende deze periode wordt er wekelijks contact opgenomen met de proefpersonen via telefoon of e-mail om te helpen bij het behouden en naleven van de proefpersonen. Onderwerpen zullen na 6 weken terugkeren naar het laboratorium om losse SBP, 24-uurs SBP en FMDba opnieuw te beoordelen om de langdurige effecten van IMST op deze uitkomsten te bepalen.
• Interventieduur en studiesteekproefgrootte: de verwachte duur voor een deelnemer om het volledige protocol van screening tot vervolgtesten te voltooien, is 23 weken. In totaal zullen 72 deelnemers (36/groep) het onderzoek voltooien. We zijn van plan om 90 proefpersonen in te schrijven (45/groep) om een ​​uitvalpercentage van 20% mogelijk te maken. Op basis hiervan zullen er elke maand ongeveer 2 deelnemers worden ingeschreven, waardoor we de gegevensverzameling van proefpersonen tegen maand 52 van de aangevraagde toekenningsperiode van 60 maanden kunnen voltooien. Dit laat 8 maanden over om biochemische analyses, definitieve data-analyse en het schrijven van manuscripten te voltooien. Dit testtempo is haalbaar op basis van onze IMST-pilootstudie en eerdere AE-interventies die in het laboratorium zijn uitgevoerd, en de beschikbaarheid van de CTRC-faciliteiten en -personeel.
• Gegevensverzameling en -analyse (inclusief blindering): Het verzamelen van alle gegevens over uitkomstmaten zal worden uitgevoerd door postdoctoraal onderzoeker Dr. Daniel Craighead, met assistentie van leden van het laboratorium. IV plaatsing, bloedafname en verzameling van vasculaire endotheelcellen zullen worden uitgevoerd door ervaren CTRC-klinisch personeel. Alle functionele gegevensanalyse (d.w.z. metingen van de vasculaire endotheliale functie) zullen worden uitgevoerd door Dr. Craighead. Als een enkele onderzoeker alle gegevensverzameling en -analyse uitvoert, wordt de kans op variatie tussen onderzoekers weggenomen. Dr. Craighead en andere onderzoeksmedewerkers die betrokken zijn bij data-acquisitie zullen blind blijven tijdens het verzamelen en analyseren van data. Een afzonderlijke, niet-geblindeerde onderzoeksassistent zal de IMST- en AE-trainingsprogramma's en gerelateerde gegevens (d.w.z. therapietrouw, PImax, enz.) beheren en er toezicht op houden, aangezien beoordeling van deze gegevens inherent deblindering veroorzaakt. Analyse van alle biochemische gegevens zal worden gecontroleerd door stafonderzoeksmedewerker en wet-laboratoriumdirecteur, Dr. Brian Ziemba. Alle gegevens worden geanalyseerd zoals uiteengezet in de secties Onderzoeksstrategie en Uitkomstmaten; data-analyse en verspreiding van de resultaten zullen aan het einde van deze prijs zijn voltooid.