Inspiratorisk muskelstyrketrening for å senke blodtrykket og forbedre endotelfunksjonen hos postmenopausale kvinner: Sammenligning med "Standard of Care" aerobic trening

Studieoversikt: Dette er en randomisert, enkeltblind, parallelldesignet, klinisk studie som vurderer effekten av høymotstands inspiratorisk muskelstyrketrening (IMST) for å senke systolisk blodtrykk (SBP), forbedre vaskulær endotelfunksjon og undersøke assosierte mekanismer i østrogen-mangelfulle postmenopausale (PMe-) kvinner med overnormal SBP (dvs. >/= 120 mmHg) ved baseline. IMST vil bli sammenlignet med aerob trening med moderat intensitet (AE; 150 min/uke rask gange) trening, en standard-of-care livsstilsintervensjon for å senke SBP og forbedre vaskulær endotelfunksjon. AE senker tilfeldig SBP med ca. 3 mmHg hos PMe-kvinner; data fra vårt laboratorium har imidlertid vist at AE ikke konsekvent forbedrer vaskulær endotelfunksjon i denne faggruppen. I tillegg følger bare 25-30 % av PM-kvinnene seg til AE-retningslinjene. Data fra PMe-kvinnene som deltok i vår 6-ukers IMST pilotstudie tyder på at IMST senker tilfeldig SBP med 8 mmHg og forbedrer vaskulær endotelfunksjon, målt som brachial arterie flow-mediert dilatasjon (FMDba), med mer enn 40 % i disse kvinner. I tillegg er IMST en tidseffektiv intervensjon (5 min/dag) som fremmer etterlevelse på grunn av den minimale tidsbelastningen (95 % etterlevelse i vår pilotstudie). Derfor er IMST en lovende livsstilsintervensjon for å forbedre kardiovaskulær helse hos PMe-kvinner. Imidlertid må disse dataene fra et lite antall PMe-kvinner bekreftes i en passende drevet klinisk studie med en retningslinjebasert behandlingsvarighet.

• Emneregistrering og screening: Potensielle deltakere vil bli gjort oppmerksomme på den foreslåtte studien gjennom beskrevet rekrutteringsinnsats (se avsnittet Rekruttering og oppbevaringsplan). Interesserte deltakere vil kontakte en stabsforskningsassistent via telefon eller e-post (kontaktinformasjon følger med rekrutteringsmateriell) og vil bli administrert et generelt screeningskjema online gjennom Research Electronic Data Capture (REDCap)-systemet for å avgjøre kvalifisering. REDCap er en sikker nettbasert applikasjon designet for å støtte datafangst for forskningsstudier.
• Etter å ha hørt en studiebeskrivelse og fått spørsmål besvart av stabens forskningsassistent, vil de som er kvalifisert og interessert i å delta i studien gi skriftlig og muntlig informert samtykke, og gjennomgå personlig screening ved University of Colorado (CU) Boulder Clinical Translational Research Senter (CTRC). Informert samtykke vil kun innhentes av medlemmer av forskningsteamet som har blitt observert og godkjent av CTRC Research Subject Advocate (se Protection of Human Subjects). Vi planlegger å samtykke og screene 120 emner for å oppfylle våre påmeldingsmål (for å utgjøre en ekskluderingsrate på omtrent 33 % basert på inkluderings-/ekskluderingskriterier).
• Personlig screening vil omfatte: gjennomgang av medisinsk historie; Fysisk eksamen; hvilepuls; hvilende blodtrykk; blodprøve for metabolsk profil, lipidprofil, fullstendig blodtelling og skjoldbruskkjertelstimulerende hormon; måling av ankel-brachial indeks; og 12-avlednings-EKG i hvile og under gradert treningstesting (se avsnittet Kvalifikasjonskriterier for detaljerte inklusjons-/eksklusjonskriterier).
• Hvileblodtrykket vil bli målt ved en annen anledning innen én uke etter den første screeningen for å fastslå baseline blodtrykksstatus. SBP målt på de to separate dagene vil være gjennomsnittlig og må være >/= 120 mmHg for å delta i studien.
• Vurdering av studieresultater: Alle forsøkspersoner vil gjennomgå testing for alle primære, sekundære og andre utfallsmål, samt vurdering av fagkarakteristikker som er kjent for å påvirke SBP og vaskulær endotelfunksjon, før og etter 3 måneder med IMST/AE-trening. I tillegg vil tilfeldig SBP, 24-timers SBP og FMDba bli målt igjen 6 uker etter avsluttet trening for å fastslå de langvarige effektene av IMST. All testing vil finne sted i CU Boulder CTRC.
• Testdag 1: Hele dag 1-målingene vil bli utført etter 12 timers faste fra mat og koffein (vann tillatt) og 24 timer etter å ha avstått fra alkohol og trening.
• Uformelt BP;
• I.V. plassering og blodprøvetaking;
• Venøs endotelcellesamling;
• FMDba (vaskulær endotelfunksjon);
• FMDba etter supraterapeutisk vitamin C-infusjon (ROS-mediert undertrykkelse av vaskulær endotelfunksjon);
• Brachial arterie dilatasjon til sublingualt nitroglyserin (endoteluavhengig dilatasjon; kontrolltiltak).
• Etter dag 1-testing vil forsøkspersonene utstyres med en ambulerende BP-monitor som er forhåndsprogrammert til å måle BP automatisk en gang hvert 20. minutt. Forsøkspersonene vil få skriftlige og muntlige instruksjoner for riktig bruk av monitoren og vil ha monitoren på i 24 timer før den returneres til etterforskerne. Et medlem av studieteamet vil evaluere ambulerende BP-data for fullstendighet umiddelbart etter retur av monitoren; hvis et utilfredsstillende antall BP-målinger (<67 % av forventet) ble gjort for å karakterisere 24-timers SBP på riktig måte, vil forsøkspersonen utstyres på nytt med den ambulante monitoren, instrueres på nytt om bruken og bære den i ytterligere 24 -times periode.
• Test dag 2: Hele dag 2 målinger vil bli foretatt ca. 2 timer etter å ha spist et lite måltid eller mellommåltid og 24 timer etter å avstå fra alkohol og trening.
• Tre-dagers diettregistreringer for å sikre at daglig væske- og kaloriinntak forblir stabilt;
• Spørreskjemaet Community Healthy Activities Model Program for Seniors (CHAMPS) vil bli utfylt og fysisk aktivitet vurderes ved hjelp av akselerometer (Actigraph, tre-dagers registreringer) for å dokumentere stabilitet av fysisk aktivitetsnivå utenfor den fysiske aktiviteten som er foreskrevet i intervensjonen;
• Søvnstabilitet vurdert med Epworth Sleepiness Scale;
• Maksimalt oksygenforbruk ved bruk av indirekte kalorimetri under inkrementell tredemølletrening (Balke-protokollen) vil bli målt for å dokumentere aerob kondisjon; og
• Kroppssammensetning vurdert ved hjelp av dobbeltenergi røntgenabsorptiometri (DEXA) og antropometri for å måle kroppssammensetning; Kroppsmasse vil også bli bestemt under innsjekkingsbesøk.
• Avsnittene Forskningsstrategi og resultatmål gir mer detaljerte beskrivelser av disse prosedyrene. Lignende protokoller og prosedyrer er godt etablert i Integrative Physiology of Aging Laboratory og CU Boulder CTRC.
• Deltakerrandomisering: Etter å ha fullført baseline-testing, vil forsøkspersonene bli randomisert til enten IMST eller AE. Et randomisert blokkdesign vil bli brukt for å balansere grupper for alder (midtliv: </= 64 år; eldre: 65+ år) og SBP-status (forhøyet SBP/stadium 1 hypertensjon: SBP 120-139 mmHg; stadium 2 hypertensjon: SBP 140 + mmHg). Randomisering vil bli utført av studiens biostatistiker, Dr. Zhiying You. Emner vil bli kategorisert basert på blokkrandomiseringsskjemaet, og deretter vil en tilfeldig tallgenerator bli brukt til å tildele emner til enten IMST eller AE. Forskere som er involvert i innsamling og analyse av alle utfallsdata vil bli blindet for den tildelte intervensjonen.
• Levering av intervensjonen: etter å ha fullført baseline testing, vil forsøkspersonene begynne sin tildelte intervensjon (IMST eller AE).
• IMST: For å sette passende treningsbelastninger, vil forsøkspersonene først få sitt maksimale inspirasjonstrykk (PImax) bestemt som gjennomsnittet av de 3 høyeste inspirasjonstrykkene produsert under en serie med maksimale inspiratoriske anstrengelser mot en nesten uendelig motstand. All trening vil bli utført ved å bruke POWERBreathe KH2-treneren, en håndholdt trykkterskelenhet som 1) kan forhåndsprogrammeres for å gi passende motstand mot inspirasjon og 2) registrerer data fra alle treningsøkter for å vurdere etterlevelse av intervensjonen. Forsøkspersonene vil motta muntlige og skriftlige instruksjoner om treningsprotokollen (5 sett med 6 pust, 1 minutt hvile mellom settene) og POWERBreathe KH2-operasjon fra en ublindet forskningsassistent. Forskningsassistenten vil sette POWERBreathe KH2 til 75 % PImax og overvåke den første treningsøkten for å sikre riktig teknikk og forståelse. Deltakerne kommer tilbake for en ekstra overvåket treningsøkt en uke senere for å sikre vedlikehold av riktig treningsteknikk. Alle andre treningsøkter vil bli utført "på-din-egen" uten tilsyn hjemme, men med overholdelse og kvalitet sporet med den interne lagringen til POWERBreathe KH2. Deltakerne vil også få en treningsdagbok for å spore etterlevelse.
• AE: Forsøkspersoner randomisert til AE-gruppen vil utføre 25 minutter rask gange/dag, 6 dager/uke i 3 måneder. AE-trening vil bli utført med en intensitet på 40-60 % pulsreserve. Dette vil resultere i at forsøkspersoner i AE-gruppen utfører 150 minutter/uke med moderat intensitet aerobic trening, i tråd med Health and Human Services retningslinjer og standardbehandling for å senke SBP. Det riktige pulsområdet vil bli beregnet for hvert forsøksperson ved å bruke den maksimale pulsen oppnådd under den maksimale oksygenforbrukstesten utført under testdag 2. Forsøkspersonene vil motta muntlige og skriftlige instruksjoner for treningsprotokollen og pulsmåleren (Polar OH1). En ublindet forskningsassistent vil overvåke den første treningsøkten på laboratorietredemøllen vår for å sikre riktig treningsintensitet. Deltakerne kommer tilbake for en ekstra overvåket treningsøkt én uke senere for å sikre vedlikehold av riktig treningsintensitet og for å matche emnekontakttid med IMST-gruppen. Alle andre treningsøkter vil bli utført "på-din-egen" uten tilsyn, men med overholdelse og kvalitet sporet med pulsdataene som er lagret på Polar OH1-monitoren. Deltakerne vil også få en treningsdagbok for å spore etterlevelse.
• Innsjekkingsbesøk: Forsøkspersonene vil returnere til laboratoriet en gang annenhver uke for et innsjekkingsbesøk. Tilfeldig BP vil bli målt ved starten av hvert innsjekkingsbesøk, og overholdelse vil bli vurdert gjennom enhetsdatalagring og dagbokgjennomgang. Overholdelse og toleranse vil bli vurdert ved å diskutere alle uønskede hendelser med en CTRC-sykepleier. For forsøkspersoner som er randomisert til IMST, vil PImax bli revurdert under hvert innsjekkingsbesøk for å sikre opprettholdelse av treningsstimulansen etter hvert som forsøkspersonene går gjennom intervensjonen.
• Ettertesting: Etter å ha fullført 3 måneders IMST- eller AE-opplæring, vil forsøkspersonene returnere for revurdering av alle utfall og fagkarakteristiske mål. Alle målinger etter testing vil bli gjort mellom 24-48 timer etter fullføring av den siste IMST/AE-treningsøkten for å fastslå de kroniske effektene av intervensjonen og unngå forvirring av akutte effekter av IMST eller AE. Viktigere er at forsøkspersonene vil fortsette IMST/AE-trening til fullføring av tiltak etter testing (justere timingen av treningsøktene til ikke å falle innen 24 timer etter planlagte besøk) for å opprettholde treningsstimulans. Alle målinger etter testing vil bli utført under de samme eksperimentelle forholdene, på samme tid på dagen, i samme rekkefølge og med samme teknikker som baseline-testing.
• Oppfølgingstesting: Etter fullført ettertesting vil forsøkspersonene returnere POWERBreathe KH2-treningsenheten (for de som er randomisert til IMST), og alle forsøkspersoner vil begynne en 6-ukers periode uten trening (ingen IMST eller AE), dvs. returnere til normal livsstil. Emner vil bli kontaktet ukentlig via telefon eller e-post i denne perioden for å hjelpe til med å beholde emnet og følge dem. Forsøkspersonene vil returnere til laboratoriet etter 6 uker for å revurdere tilfeldig SBP, 24-timers SBP og FMDba for å bestemme de langvarige effektene av IMST på disse resultatene.
• Intervensjonsvarighet og studieprøvestørrelse: Den forventede varigheten for en deltaker å fullføre hele protokollen fra screening til oppfølgingstesting er 23 uker. Totalt 72 deltakere (36/gruppe) skal fullføre studien. Vi har til hensikt å registrere 90 emner (45/gruppe) for å tillate 20 % frafall. Basert på dette vil omtrent 2 deltakere bli registrert hver måned, noe som vil tillate oss å fullføre datainnsamlingen om menneskelige personer innen måned 52 av den forespurte 60-måneders tildelingsperioden. Dette vil gi 8 måneder til å fullføre biokjemiske analyser, endelig dataanalyse og manuskriptskriving. Denne testhastigheten er oppnåelig basert på vår IMST-pilotforsøk og tidligere AE-intervensjoner utført i laboratoriet, og tilgjengeligheten til CTRC-fasilitetene og personalet.
• Datainnsamling og analyse (inkludert blinding): Innsamling av alle utfallsmåldata vil bli utført av postdoktor, Dr. Daniel Craighead, med bistand fra medlemmer av laboratoriet. I.V. plassering, blodprøvetaking og vaskulær endotelcelleinnsamling vil bli utført av erfaren CTRC klinisk personale. All funksjonell dataanalyse (dvs. mål på vaskulær endotelfunksjon) vil bli utført av Dr. Craighead. Å la en enkelt forsker utføre all datainnsamling og analyse vil fjerne potensialet for variasjon mellom etterforskere. Dr. Craighead og andre forskningsmedarbeidere som er involvert i datainnsamling vil forbli blindet gjennom datainnsamling og analyse. En separat, ublindet forskningsassistent vil administrere og føre tilsyn med IMST- og AE-treningsprogrammene og relaterte data (dvs. etterlevelse, PImax, etc.), ettersom vurdering av disse dataene i seg selv forårsaker unblinding. Analyse av alle biokjemiske data vil bli overvåket av forskningsmedarbeider og våtlaboratoriedirektør, Dr. Brian Ziemba. Alle data vil bli analysert som skissert i avsnittene Forskningsstrategi og resultatmål; dataanalyse og formidling av resultater vil være fullført ved slutten av denne prisen.