Allenamento della forza muscolare inspiratoria per abbassare la pressione sanguigna e migliorare la funzione endoteliale nelle donne in postmenopausa: confronto con l'esercizio aerobico "standard di cura"

Panoramica dello studio: si tratta di uno studio clinico randomizzato, in singolo cieco, con disegno parallelo, che valuta l'efficacia dell'allenamento della forza muscolare inspiratoria ad alta resistenza (IMST) per abbassare la pressione arteriosa sistolica (SBP), migliorare la funzione endoteliale vascolare e indagare sui meccanismi associati in donne in postmenopausa carenti di estrogeni (PMe-) con SBP sopra il normale (cioè >/= 120 mmHg) al basale. L'IMST sarà confrontato con l'esercizio aerobico di intensità moderata (AE; 150 min/settimana di camminata veloce), un intervento sullo stile di vita standard per abbassare la SBP e migliorare la funzione endoteliale vascolare. L'AE riduce la PAS occasionale di circa 3 mmHg nelle donne con PMe; tuttavia, i dati del nostro laboratorio hanno dimostrato che l'AE non migliora costantemente la funzione endoteliale vascolare in questo gruppo di soggetti. Inoltre, solo il 25-30% delle donne PM aderisce alle linee guida AE. I dati delle donne PMe che hanno partecipato al nostro studio pilota IMST di 6 settimane suggeriscono che l'IMST riduce la SBP casuale di 8 mmHg e migliora la funzione endoteliale vascolare, misurata come dilatazione mediata dal flusso dell'arteria brachiale (FMDba), di oltre il 40% in queste donne. Inoltre, l'IMST è un intervento efficiente in termini di tempo (5 min/giorno) che promuove l'adesione grazie al carico di tempo minimo (adesione del 95% nel nostro studio pilota). Pertanto, IMST è un promettente intervento sullo stile di vita per migliorare la salute cardiovascolare nelle donne PMe. Tuttavia, questi dati provenienti da un piccolo numero di donne PMe devono essere confermati in uno studio clinico di potenza adeguata con una durata del trattamento basata sulle linee guida.

• Iscrizione e screening del soggetto: i potenziali partecipanti saranno messi a conoscenza dello studio proposto attraverso gli sforzi di reclutamento descritti (vedere la sezione Reclutamento e piano di conservazione). I partecipanti interessati contatteranno un assistente di ricerca del personale tramite telefono o e-mail (informazioni di contatto fornite con i materiali di reclutamento) e verrà amministrato un modulo di screening generale online attraverso il sistema di acquisizione elettronica dei dati di ricerca (REDCap) per determinare l'ammissibilità. REDCap è un'applicazione web sicura progettata per supportare l'acquisizione di dati per studi di ricerca.
• Dopo aver ascoltato una descrizione dello studio e aver risposto alle domande dell'assistente di ricerca del personale, coloro che sono idonei e interessati a partecipare allo studio forniranno il consenso informato scritto e verbale e saranno sottoposti a screening di persona presso l'Università del Colorado (CU) Boulder Clinical Translational Research Centro (CTRC). Il consenso informato sarà ottenuto solo dai membri del gruppo di ricerca che sono stati osservati e approvati dal CTRC Research Subject Advocate (vedi Protezione dei soggetti umani). Abbiamo in programma di acconsentire e selezionare 120 soggetti al fine di raggiungere i nostri obiettivi di iscrizione (per tenere conto di un tasso di esclusione di circa il 33% basato sui criteri di inclusione/esclusione).
• Lo screening di persona includerà: revisione della storia medica; esame fisico; battiti del cuore a riposo; pressione sanguigna a riposo; prelievo di sangue per profilo metabolico, profilo lipidico, emocromo completo e ormone stimolante la tiroide; misurazione dell'indice caviglia-braccio; e ECG a 12 derivazioni a riposo e durante il test da sforzo graduato (vedere la sezione Criteri di idoneità per i criteri di inclusione/esclusione dettagliati).
• La pressione sanguigna a riposo verrà misurata in una seconda occasione entro una settimana dallo screening iniziale per stabilire lo stato della pressione arteriosa di base. La SBP misurata nei due giorni separati sarà calcolata in media e deve essere >/= 120 mmHg per l'arruolamento nello studio.
• Valutazione dei risultati dello studio: tutti i soggetti saranno sottoposti a test per tutte le misure di esito primarie, secondarie e di altro tipo, nonché valutazione delle caratteristiche del soggetto note per influenzare SBP e funzione endoteliale vascolare, prima e dopo 3 mesi di formazione IMST/AE. Inoltre, la PAS occasionale, la PAS nelle 24 ore e l'afta epizooticaba saranno nuovamente misurate 6 settimane dopo l'interruzione dell'allenamento per stabilire gli effetti a lungo termine dell'IMST. Tutti i test si svolgeranno nel CU Boulder CTRC.
• Giorno 1 del test: le misurazioni per tutto il giorno 1 verranno effettuate dopo un digiuno di 12 ore da cibo e caffeina (acqua consentita) e 24 ore dopo l'astinenza da alcol ed esercizio fisico.
• PA casuale;
• IV. posizionamento e prelievo di sangue;
• Raccolta di cellule endoteliali venose;
• FMDba (funzione endoteliale vascolare);
• FMDba dopo infusione sovraterapeutica di vitamina C (soppressione mediata da ROS della funzione endoteliale vascolare);
• Dilatazione dell'arteria brachiale a nitroglicerina sublinguale (dilatazione endotelio-indipendente; misura di controllo).
• Dopo il test del giorno 1, i soggetti saranno dotati di un monitor ambulatoriale della pressione arteriosa pre-programmato per misurare automaticamente la pressione arteriosa una volta ogni 20 minuti. Ai soggetti verranno fornite istruzioni scritte e verbali per il corretto funzionamento del monitor e indosseranno il monitor per 24 ore prima di restituirlo agli investigatori. Un membro del team dello studio valuterà la completezza dei dati ambulatoriali della PA immediatamente dopo la restituzione del monitor; se è stato effettuato un numero insoddisfacente di misurazioni della PA (<67% del previsto) per caratterizzare correttamente la PAS nelle 24 ore, il soggetto verrà equipaggiato nuovamente con il monitor ambulatoriale, istruito nuovamente sul suo utilizzo e lo indosserà per ulteriori 24 periodo di ore.
• Giorno 2 del test: le misurazioni per tutto il giorno 2 verranno effettuate circa 2 ore dopo aver consumato un piccolo pasto o uno spuntino e 24 ore dopo l'astinenza dall'alcol e dall'esercizio fisico.
• Registri dietetici di tre giorni per garantire che l'apporto giornaliero di liquidi e calorie rimanga stabile;
• Il questionario CHAMPS (Community Healthy Activities Model for Seniors) sarà completato e l'attività fisica valutata dall'accelerometro (Actigraph, registrazioni di tre giorni) per documentare la stabilità del livello di attività fisica al di fuori dell'attività fisica prescritta nell'intervento;
• Stabilità del sonno valutata con la Epworth Sleepiness Scale;
• Verrà misurato il consumo massimo di ossigeno utilizzando la calorimetria indiretta durante l'esercizio incrementale su tapis roulant (protocollo Balke) per documentare l'idoneità aerobica; e
• Composizione corporea valutata mediante assorbimetria a raggi X a doppia energia (DEXA) e antropometria per misurare la composizione corporea; anche la massa corporea sarà determinata durante le visite di check-in.
• Le sezioni Strategia di ricerca e Misure di risultato forniscono descrizioni più dettagliate di queste procedure. Protocolli e procedure simili sono ben consolidati nell'Integrative Physiology of Aging Laboratory e nel CU Boulder CTRC.
• Randomizzazione dei partecipanti: dopo aver completato il test di base, i soggetti verranno randomizzati a IMST o AE. Verrà utilizzato un disegno a blocchi randomizzati per bilanciare i gruppi per età (mezza età: </= 64 anni; anziani: 65+ anni) e stato della PAS (PAS elevata/ipertensione di stadio 1: PAS 120-139 mmHg; ipertensione di stadio 2: PAS 140 + mmHg). La randomizzazione sarà effettuata dal biostatistico dello studio, il dottor Zhiying You. I soggetti saranno classificati in base allo schema di randomizzazione a blocchi e quindi verrà utilizzato un generatore di numeri casuali per assegnare i soggetti a IMST o AE. I ricercatori coinvolti nella raccolta e nell'analisi di tutti i dati sugli esiti saranno all'oscuro dell'intervento assegnato.
• Erogazione dell'intervento: dopo aver completato i test di base, i soggetti inizieranno l'intervento loro assegnato (IMST o AE).
• IMST: per impostare carichi di allenamento appropriati, i soggetti dovranno prima determinare la loro pressione inspiratoria massima (PImax) come media delle 3 pressioni inspiratorie più elevate prodotte durante una serie di sforzi inspiratori massimi contro una resistenza quasi infinita. Tutto l'allenamento verrà svolto utilizzando il trainer POWERBreathe KH2, un dispositivo portatile per la soglia della pressione che 1) può essere pre-programmato per fornire un'adeguata resistenza all'ispirazione e 2) registra i dati di tutte le sessioni di allenamento per valutare l'aderenza all'intervento. I soggetti riceveranno istruzioni verbali e scritte del protocollo di allenamento (5 serie di 6 respiri, 1 minuto di riposo tra le serie) e l'operazione POWERBreathe KH2 da un assistente di ricerca non cieco. L'assistente di ricerca imposterà il POWERBreathe KH2 al 75% PImax e supervisionerà la prima sessione di allenamento per garantire la corretta tecnica e comprensione. I soggetti torneranno per un'ulteriore sessione di allenamento supervisionata una settimana dopo per garantire il mantenimento di una corretta tecnica di allenamento. Tutte le altre sessioni di allenamento verranno eseguite "da soli" senza supervisione a casa, ma con aderenza e qualità monitorate con la memoria interna di POWERBreathe KH2. Ai soggetti verrà inoltre fornito un diario di formazione per tenere traccia dell'aderenza.
• AE: i soggetti randomizzati nel gruppo AE eseguiranno 25 minuti di camminata veloce/giorno, 6 giorni/settimana per 3 mesi. L'allenamento AE verrà eseguito a un'intensità del 40-60% della riserva di frequenza cardiaca. Ciò si tradurrà in soggetti nel gruppo AE che eseguono 150 minuti a settimana di esercizio aerobico di intensità moderata, in linea con le linee guida dei servizi sanitari e umani e il trattamento standard per l'abbassamento della SBP. L'intervallo di frequenza cardiaca appropriato verrà calcolato per ciascun soggetto utilizzando la frequenza cardiaca massima raggiunta durante il test del consumo massimo di ossigeno eseguito durante il giorno 2 del test. I soggetti riceveranno istruzioni verbali e scritte per il protocollo di allenamento e il funzionamento del cardiofrequenzimetro (Polar OH1). Un assistente ricercatore non cieco supervisionerà la prima sessione di allenamento sul tapis roulant del nostro laboratorio per garantire la corretta intensità dell'allenamento. I soggetti torneranno per un'ulteriore sessione di formazione supervisionata una settimana dopo per garantire il mantenimento di una corretta intensità di formazione e per far corrispondere il tempo di contatto del soggetto con il gruppo IMST. Tutte le altre sessioni di allenamento verranno eseguite "da soli" senza supervisione, ma con aderenza e qualità tracciate con i dati della frequenza cardiaca memorizzati sul monitor Polar OH1. Ai soggetti verrà inoltre fornito un diario di formazione per tenere traccia dell'aderenza.
• Visite di check-in: i soggetti torneranno al laboratorio una volta ogni 2 settimane per una visita di check-in. La pressione arteriosa casuale sarà misurata all'inizio di ogni visita di controllo e l'aderenza sarà valutata attraverso l'archiviazione dei dati del dispositivo e la revisione del diario. L'aderenza e la tollerabilità saranno valutate discutendo tutti gli eventi avversi con un infermiere del CTRC. Per i soggetti randomizzati a IMST, PImax sarà rivalutato durante ogni visita di controllo per garantire il mantenimento dello stimolo di formazione man mano che i soggetti progrediscono attraverso l'intervento.
• Post-test: dopo aver completato 3 mesi di formazione IMST o AE, i soggetti torneranno per una rivalutazione di tutti i risultati e misure caratteristiche del soggetto. Tutte le misurazioni post-test verranno effettuate tra le 24 e le 48 ore dopo il completamento della sessione di formazione IMST/AE più recente per determinare gli effetti cronici dell'intervento ed evitare confusione con gli effetti acuti di IMST o AE. È importante sottolineare che i soggetti continueranno l'addestramento IMST/AE fino al completamento delle misure post-test (regolando i tempi delle sessioni di allenamento in modo che non cadano entro 24 ore dalle visite programmate) per mantenere lo stimolo dell'allenamento. Tutte le misurazioni post-test saranno effettuate nelle stesse condizioni sperimentali, alla stessa ora del giorno, nello stesso ordine e con le stesse tecniche del test di base.
• Test di follow-up: dopo il completamento del post-test, i soggetti restituiranno il loro dispositivo di allenamento POWERBreathe KH2 (per quelli randomizzati a IMST) e tutti i soggetti inizieranno un periodo di 6 settimane senza allenamento (nessun IMST o AE), cioè, tornando al normale stile di vita. I soggetti verranno contattati settimanalmente via telefono o e-mail durante questo periodo per favorire la conservazione e l'adesione del soggetto. I soggetti torneranno in laboratorio dopo 6 settimane per rivalutare la PAS casuale, la PAS nelle 24 ore e l'afta epizootica al fine di determinare gli effetti a lungo termine dell'IMST su questi risultati.
• Durata dell'intervento e dimensione del campione di studio: la durata prevista per un partecipante per completare l'intero protocollo dallo screening al test di follow-up è di 23 settimane. Un totale di 72 partecipanti (36/gruppo) completeranno lo studio. Intendiamo iscrivere 90 soggetti (45/gruppo) per consentire un tasso di abbandono del 20%. Sulla base di ciò, ogni mese verranno arruolati circa 2 partecipanti, il che ci consentirà di completare la raccolta dei dati sui soggetti umani entro il mese 52 del periodo di assegnazione di 60 mesi richiesto. Ciò lascerà 8 mesi per completare le analisi biochimiche, l'analisi finale dei dati e la scrittura del manoscritto. Questo tasso di test è ottenibile in base alla nostra sperimentazione pilota IMST e ai precedenti interventi di AE eseguiti in laboratorio e alla disponibilità delle strutture e del personale del CTRC.
• Raccolta e analisi dei dati (incluso l'accecamento): la raccolta di tutti i dati sulle misure di esito sarà eseguita dal borsista postdottorato, il dott. Daniel Craighead, con l'assistenza dei membri del laboratorio. IV. il posizionamento, i prelievi di sangue e la raccolta delle cellule endoteliali vascolari saranno eseguiti da personale clinico esperto del CTRC. Tutte le analisi dei dati funzionali (ovvero le misure della funzione endoteliale vascolare) saranno eseguite dal Dr. Craighead. Avere un singolo ricercatore che esegue tutta la raccolta e l'analisi dei dati eliminerà il potenziale di variazione tra i ricercatori. Il dottor Craighead e altro personale di ricerca coinvolto nell'acquisizione dei dati rimarranno ciechi durante la raccolta e l'analisi dei dati. Un assistente di ricerca separato e aperto amministrerà e supervisionerà i programmi di formazione IMST e AE e i relativi dati (ad esempio, aderenza, PImax, ecc.) poiché la valutazione di questi dati causa intrinsecamente l'apertura dell'accecamento. L'analisi di tutti i dati biochimici sarà supervisionata dal ricercatore associato e direttore del laboratorio umido, il dott. Brian Ziemba. Tutti i dati saranno analizzati come delineato nelle sezioni Strategia di ricerca e Misure di esito; l'analisi dei dati e la diffusione dei risultati saranno completate entro la fine di questo premio.