13C Pyruvaat DNP MR-spectroscopie voor beoordeling van respons op lymfoombehandeling

Achtergrond informatie

Metabolieten van afwijkende metabole routes in lymfoomcellen kunnen worden gedetecteerd door middel van DNP 13C Pyruvaat MR-spectroscopie en het potentiële voordeel ervan bij lymfoompatiënten

Lymfoom is een veelvoorkomende oorzaak van maligniteit. De beoordeling van de tumorrespons na behandeling hangt grotendeels af van de vergelijking van de veranderingen in tumorgrootte vóór en na de behandeling, terwijl geavanceerdere beeldvormingsmethoden, zoals metabole beeldvorming, een belangrijkere rol gaan spelen bij de vroege detectie van tumorrespons. Bovendien waren vroege tumorresponsen op behandeling ook indicatoren voor toekomstige klinische resultaten. Het meten van veranderingen in de tumorgrootte kan een niet-invasieve en eenvoudige methode zijn om de respons op de behandeling te evalueren, maar deze methode is niet gevoelig omdat het bij sommige patiënten meer dan enkele weken kan duren voordat bewijs van tumorkrimp kan worden aangetoond. Bovendien kan tumorbehandeling resulteren in een stagnatie van de tumorgrootte, wat ook een uitdaging kan zijn voor de differentiatie tussen resterende tumor na behandeling en niet-levensvatbare massa. Als de tumor niet reageert, kan een effectiever behandelingsregime worden gestart; het snel veranderen van de patiënt naar een effectiever medicijn is niet alleen kosteneffectief, maar kan ook de morbiditeit en mortaliteit aanzienlijk verbeteren.

Metabolische beeldvorming van de tumor maakt gebruik van de metabole dominantie van de tumor door het glycolyseproces, het Warburg-effect. Vergelijkbaar met 18F-FDG PET/CT, waarbij de glycolyse wordt opgereguleerd in een kwaadaardige tumor in vergelijking met normaal weefsel; Pyruvaat, de intermediaire metaboliet van glycolyse en het belangrijkste substraat voor onze studie, kan verder worden gemetaboliseerd volgens de routes:

(A) Lactaat via de lactaatdehydrogenaatroute die het belangrijkste doelwit is voor de analyse in onze studie (B) Bicarbonaat (HCO3) via de nicotinamide-adenine-dinucleotide (NAD) <--> NADH (H voor waterstof)-route (C) Glutamaat en Alanine door de tricarbonzuurcyclus (TCA) cyclus

De hierboven beschreven metabolische routes zijn geen eenrichtingsverkeer, maar het genereren van metabolische tussenproducten kan heen en weer worden geconverteerd door enzymen, de metabolische routes kunnen afwijken en de stroom van metabolieten kan worden veranderd of opgereguleerd door veranderingen in de celomgeving en vooral in de aanwezigheid van een tumor. Het afwijkende metabolisme door aerobe glycolyse dat door tumorcellen wordt vertoond, biedt mogelijkheden voor tumordetectie en monitoring van de respons op de behandeling met behulp van metabolische beeldvorming. In plaats van naar beneden naar de TCA-cyclus zoals normale cellen zouden doen, hebben kankercellen de neiging om het metabolisme van pyruvaat opwaarts te reguleren in de richting van lactaatproductie.

De hierboven getoonde veranderingen in metaboliet na glycolyse vormen de basis voor de ontwikkeling van geavanceerde metabolische beeldvorming bij lymfoom; waarin werd aangetoond dat lymfoomcellen de LDH-gekatalyseerde interconversie van pyruvaat naar lactaat opwaarts reguleren. MRS is een ideaal hulpmiddel voor de niet-invasieve studie van het metabolisme vanwege het uitgebreide scala aan verbindingen dat het kan detecteren. 13C MRS, dat signalen kan detecteren van meerdere cellulaire metabolieten na toediening van een 13C-gelabelde stof, zoals pyruvaat, is gebruikt om metabole processen in vivo te volgen. Na de eerste preklinische studie met DNP MRS van 13C-gelabeld substraat om hun detectiegevoeligheid met >10.000 keer te verhogen, blijft DNP MRS van 13C-pyruvaat het belangrijkste substraat voor zowel preklinische dierstudies als de recente humane studies van kanker in verschillende organen, zoals de hersenen, nieren en prostaat. Deze onderzoeken toonden aan dat, ondanks dat er momenteel geen klinisch onderzoek bij mensen is gedaan bij lymfoompatiënten die 13C-pyruvaat DNP MRS gebruiken, deze methode haalbaar is bij het beoordelen van de tumorbehandelingsrespons op basis van de lactaat-tot-pyruvaatverhouding in gerelateerde preklinische dierlymfoomonderzoeken. , met veiligheid vastgesteld in andere klinische studies bij mensen.

Materiaal en methoden

Inschrijving van patiënten en verzameling van klinische gegevens Dit onderzoek zal in twee fasen worden uitgevoerd en zal naar verwachting over twee jaar worden afgerond. In fase 1 verwachtten de onderzoekers dat ze 8 eerste keer gediagnosticeerde lymfoompatiënten zouden inschrijven die door clinici waren doorverwezen voor 13C-pyruvaat DNP MRS. In fase 2 zullen nog eens 8 patiënten met bewezen terugval door clinici worden doorverwezen voor 13C-pyruvaat DNP MRS. De onderzoekers verzamelen gerelateerde klinische informatie, informatie over de follow-up van de patiënt, inclusief het resultaat van de behandeling, en beeldvormingsparameters van MRI en PET/CT.

De opnamecriteria voor patiëntenregistratie omvatten:

1. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te begrijpen en te geven
2. Bereid om 13C-pyruvaat DNP MRS te ontvangen en terug te komen voor evaluatie na de behandeling voor de geplande follow-up beeldvorming ongeveer 1 week na aanvang van de chemotherapie.
3. Bereid om therapie en follow-up te ontvangen zoals voorgesteld door de tumorraad en gecombineerde conferentiebijeenkomst in onze instelling
4. Aanwezigheid van vergrote halslymfeklieren en/of milt om te dienen als gelokaliseerd doelwit voor 3C-pyruvaat DNP MRS

De uitsluitingscriteria zijn onder meer:

1. Gecontra-indiceerd voor MRI-onderzoek: zoals pacemaker, cochleaire implantatie, metalen voorwerp in oogbol
2. Patiënten die weigeren, of slecht in staat zijn om studievoorwaarden te begrijpen en na te leven, zoals ernstige dementie of mobiliteitsproblemen

De planning van de eerste fase Fase 1 begon in het eerste jaar en is bedoeld om het vermogen te evalueren van 8 lymfoompatiënten die voor het eerst werden gediagnosticeerd door clinici voor 13C-pyruvaat DNP MRS. De onderzoekers verwachten de inschrijving van de eerste 8 patiënten in het eerste jaar te voltooien.

13C-pyruvate DNP MRS-scanprotocol voor zowel fase 1 als fase 2: het MRI-scanprotocol voor zowel fase 1 als fase 2 wordt beschreven zoals hieronder in aanvullende bijlage 1.

13C-pyruvaat DNP MRS-gegevensanalyse en nabewerking: de MRI-nabewerkingsmethoden voor zowel fase 1 als fase 2 worden beschreven zoals hieronder in aanvullende bijlage 2.

Verwachte afronding van twee fasen Voor fase 1: De onderzoekers verwachten de beeldvorming voor de 8 patiënten tegen het einde van het eerste jaar te voltooien.

Voor fase 2: De onderzoekers verwachten de beeldvorming voor de 8 patiënten tegen het einde van het tweede jaar te voltooien.