13C Pirogronian DNP MR Spektroskopia do oceny odpowiedzi na leczenie chłoniaka

Informacje podstawowe

Metabolity z nieprawidłowych szlaków metabolicznych w komórkach chłoniaka można wykryć za pomocą spektroskopii MR pirogronianu DNP 13C i jego potencjalne korzyści u pacjentów z chłoniakiem

Chłoniak jest częstą przyczyną nowotworów złośliwych. Ocena odpowiedzi guza po leczeniu w dużej mierze zależy od porównania zmian wielkości guza przed i po leczeniu, podczas gdy bardziej zaawansowane metody obrazowania, takie jak obrazowanie metaboliczne, odgrywają ważniejszą rolę we wczesnym wykrywaniu odpowiedzi guza. Co więcej, wczesna odpowiedź guza na leczenie była również wskaźnikiem przyszłego wyniku klinicznego. Pomiar zmian wielkości guza może być nieinwazyjną i prostą metodą oceny odpowiedzi na leczenie, ale metoda ta jest mało czuła, ponieważ niektórzy pacjenci mogą wymagać więcej niż kilku tygodni, zanim będzie można wykazać zmniejszenie się guza. Ponadto leczenie nowotworu może skutkować zastojem wielkości guza, co może stanowić wyzwanie dla odróżnienia guza resztkowego po leczeniu od masy nieżywotnej. Jeśli guz nie reaguje, można rozpocząć bardziej skuteczny schemat leczenia; szybka zmiana pacjenta na bardziej skuteczny lek jest nie tylko opłacalna, ale także może znacznie zmniejszyć zachorowalność i śmiertelność.

Metaboliczne obrazowanie guza wykorzystuje dominację metaboliczną guza poprzez proces glikolizy, czyli efekt Warburga. Podobny do 18F-FDG PET/CT, którego glikoliza jest podwyższona w nowotworach złośliwych w porównaniu z normalną tkanką; Pirogronian, pośredni metabolit z glikolizy i główny substrat naszego badania, może być dalej metabolizowany zgodnie ze szlakami:

(A) Mleczan przez szlak odwodorniania mleczanu, który jest głównym celem analizy w naszym badaniu (B) Wodorowęglan (HCO3) przez dinukleotyd nikotynamidoadeninowy (NAD) <--> NADH (H jak wodór) szlak (C) Glutaminian i Alanina poprzez cykl kwasu trikarboksylowego (TCA).

Opisane powyżej szlaki metaboliczne nie są drogami jednokierunkowymi, ale raczej generowanie półproduktów metabolicznych może odbywać się tam iz powrotem za pośrednictwem enzymów, szlaki metaboliczne mogą być nieprawidłowe, a przepływ metabolitów może być zmieniany lub regulowany w górę przez zmiany w środowisku komórkowym a zwłaszcza w obecności guza. Nieprawidłowy metabolizm poprzez tlenową glikolizę wykazywany przez komórki nowotworowe stwarza możliwości wykrywania guza i monitorowania odpowiedzi na leczenie za pomocą obrazowania metabolicznego. Zamiast obniżać się do cyklu TCA, jak normalne komórki, komórki nowotworowe mają tendencję do zwiększania metabolizmu pirogronianu w kierunku produkcji mleczanu.

Przedstawione powyżej zmiany metabolitu po glikolizie stanowią podstawę do rozwoju zaawansowanego obrazowania metabolicznego w chłoniaku; w którym wykazano, że komórki chłoniaka regulują w górę interkonwersję katalizowaną przez LDH z pirogronianu do mleczanu. MRS jest idealnym narzędziem do nieinwazyjnego badania metabolizmu ze względu na szeroki zakres związków, które może wykryć. 13C MRS, który może wykrywać sygnały z wielu metabolitów komórkowych po podaniu substancji znakowanej 13C, takiej jak pirogronian, został wykorzystany do śledzenia procesów metabolicznych in vivo. Po pierwszym badaniu przedklinicznym z użyciem DNP MRS substratu znakowanego 13C w celu zwiększenia ich czułości wykrywania ponad 10 000 razy, DNP MRS pirogronianu 13C pozostaje głównym substratem zarówno w przedklinicznych badaniach na zwierzętach, jak i ostatnich badaniach na ludziach dotyczących nowotworów w różnych narządach, takich jak mózg, nerki i prostata. Badania te wykazały, że pomimo braku obecnie dostępnych badań klinicznych na ludziach u pacjentów z chłoniakiem stosujących 13C-pirogronian DNP MRS, metoda ta jest możliwa do oceny odpowiedzi na leczenie nowotworu na podstawie stosunku mleczanów do pirogronianów w powiązanych przedklinicznych badaniach chłoniaków na zwierzętach , z bezpieczeństwem ustalonym w innych badaniach klinicznych na ludziach.

Materiał i metody

Rekrutacja pacjentów i gromadzenie danych klinicznych Badanie to zostanie przeprowadzone w dwóch etapach i ma się zakończyć w ciągu dwóch lat. Na etapie 1 badacze oczekiwali włączenia 8 pacjentów z rozpoznanym po raz pierwszy chłoniakiem skierowanych od klinicystów na badanie MRS DNP 13C-pirogronianu. W fazie 2 kolejnych 8 pacjentów z potwierdzonym nawrotem zostanie skierowanych przez klinicystów na 13C-pirogronian DNP MRS. Badacze zbiorą powiązane informacje kliniczne, informacje dotyczące obserwacji pacjentów, w tym wyniki leczenia oraz parametry obrazowania z MRI i PET/CT.

Kryteria włączenia pacjentów do rejestracji obejmują:

1. Potrafi zrozumieć i udzielić podpisanej świadomej zgody
2. Chęć otrzymania 13C-pirogronianu DNP MRS i powrotu na ocenę po leczeniu w celu zaplanowanego badania kontrolnego około 1 tygodnia po rozpoczęciu chemioterapii.
3. Chęć poddania się terapii i kontynuacji zgodnie z sugestią rady ds. guzów i połączonej konferencji w naszej placówce
4. Obecność powiększonych węzłów chłonnych szyi i/lub śledziony jako zlokalizowanego celu dla 3C-pirogronianu DNP MRS

Kryteria wykluczenia obejmują:

1. Przeciwwskazane do badania MRI: takie jak rozrusznik serca, implant ślimakowy, metalowy przedmiot w gałce ocznej
2. Pacjenci, którzy odmawiają lub mają słabą zdolność zrozumienia i przestrzegania warunków badania, takich jak ciężka demencja lub trudności w poruszaniu się

Pierwszy etap planowania Etap 1 rozpoczął się w pierwszym roku i ma na celu ocenę zdolności 8 pacjentów z rozpoznanym po raz pierwszy chłoniakiem skierowanych od klinicystów na MRS DNP 13C-pirogronianu. Badacze spodziewają się zakończenia rekrutacji pierwszych 8 pacjentów w pierwszym roku.

Protokół skanowania 13C-Pyrogronian DNP MRS zarówno dla Etapu 1, jak i Etapu 2: Protokół skanowania MRI zarówno dla Etapu 1, jak i Etapu 2 jest szczegółowo opisany poniżej w Dodatku uzupełniającym 1.

13C-Pyrogronian DNP Analiza danych MRS i przetwarzanie końcowe: Metody przetwarzania końcowego MRI zarówno dla etapu 1, jak i etapu 2 są szczegółowo opisane poniżej w dodatkowym dodatku 2.

Oczekiwane zakończenie dwóch etapów Etap 1: Badacze spodziewają się zakończenia obrazowania 8 pacjentów do końca pierwszego roku.

Etap 2: Badacze spodziewają się zakończenia obrazowania 8 pacjentów do końca drugiego roku.