13C-Pyruvat-DNP-MR-Spektroskopie zur Beurteilung des Ansprechens auf eine Lymphombehandlung

Hintergrundinformation

Metaboliten aus abweichenden Stoffwechselwegen in Lymphomzellen können durch DNP-13C-Pyruvat-MR-Spektroskopie und ihren potenziellen Nutzen bei Lymphompatienten nachgewiesen werden

Lymphom ist eine häufige Ursache für Malignität. Die Beurteilung des Ansprechens des Tumors nach der Behandlung hängt weitgehend vom Vergleich der Veränderungen der Tumorgröße vor und nach der Behandlung ab, während fortgeschrittenere bildgebende Verfahren wie die metabolische Bildgebung eine wichtigere Rolle bei der Früherkennung des Ansprechens des Tumors einnehmen. Darüber hinaus war das frühe Ansprechen des Tumors auf die Behandlung auch ein Indikator für zukünftige klinische Ergebnisse. Die Messung von Veränderungen der Tumorgröße kann eine nicht-invasive und einfache Methode zur Beurteilung des Ansprechens auf die Behandlung sein, aber dieser Methode mangelt es an Sensitivität, da einige Patienten mehr als mehrere Wochen benötigen, bevor Anzeichen einer Tumorschrumpfung gezeigt werden können. Darüber hinaus kann die Tumorbehandlung zu einer Stasis der Tumorgröße führen, wodurch die Unterscheidung zwischen einem nach der Behandlung verbleibenden Tumor und einer nicht lebensfähigen Masse ebenfalls eine Herausforderung darstellen kann. Wenn der Tumor nicht anspricht, könnte ein wirksameres Behandlungsschema eingeleitet werden; Der rasche Wechsel des Patienten zu einem wirksameren Medikament ist nicht nur kostengünstig, sondern kann auch die Morbidität und Mortalität erheblich verbessern.

Die metabolische Bildgebung des Tumors nutzt die metabolische Dominanz des Tumors durch den Glykolyseprozess, der der Warburg-Effekt ist. Ähnlich wie bei 18F-FDG PET/CT, dessen Glykolyse in bösartigen Tumoren im Vergleich zu normalem Gewebe hochreguliert ist; Pyruvat, der Zwischenmetabolit der Glykolyse und das Hauptsubstrat für unsere Studie, kann gemäß den Stoffwechselwegen weiter metabolisiert werden:

(A) Laktat über den Laktat-Dehydrogenat-Weg, der das Hauptziel für die Analyse in unserer Studie ist (B) Bikarbonat (HCO3) über den Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD) <--> NADH (H für Wasserstoff)-Weg (C) Glutamat und Alanin durch den Tricarbonsäurezyklus (TCA)-Zyklus

Die oben beschriebenen Stoffwechselwege sind keine Einbahnstraße, sondern die Erzeugung von Stoffwechselzwischenprodukten kann durch Enzyme hin und her geschaltet werden, die Stoffwechselwege können abweichen und der Fluss von Metaboliten kann durch Veränderungen in der Zellumgebung verändert oder hochreguliert werden und besonders in Gegenwart von Tumoren. Der anomale Stoffwechsel durch aerobe Glykolyse, der von Tumorzellen gezeigt wird, bietet Möglichkeiten für die Tumorerkennung und die Überwachung des Ansprechens auf die Behandlung unter Verwendung von metabolischer Bildgebung. Anstatt wie normale Zellen nach unten zum TCA-Zyklus zu gehen, neigen Krebszellen dazu, den Metabolismus von Pyruvat in Richtung Laktatproduktion hochzuregulieren.

Die oben gezeigten Veränderungen des Metaboliten nach der Glykolyse bilden die Grundlage für die Entwicklung einer fortschrittlichen metabolischen Bildgebung bei Lymphomen; in denen gezeigt wurde, dass Lymphomzellen die LDH-katalysierte Umwandlung von Pyruvat in Laktat hochregulieren. MRS ist ein ideales Werkzeug für die nicht-invasive Untersuchung des Stoffwechsels aufgrund der umfangreichen Palette von Verbindungen, die es nachweisen kann. 13C-MRS, das nach Verabreichung einer 13C-markierten Substanz wie Pyruvat Signale von mehreren zellulären Metaboliten erkennen kann, wurde verwendet, um Stoffwechselprozesse in vivo zu verfolgen. Nach der ersten vorklinischen Studie mit DNP-MRS von 13C-markiertem Substrat zur Steigerung der Nachweisempfindlichkeit um das >10.000-fache, bleibt DNP-MRS von 13C-Pyruvat das Hauptsubstrat sowohl für vorklinische Tierstudien als auch für die jüngsten Studien am Menschen zu Krebserkrankungen in verschiedenen Organen wie Gehirn, Niere und Prostata. Diese Studien zeigten, dass, obwohl derzeit keine klinische Humanforschung an Lymphompatienten unter Verwendung von 13C-Pyruvat DNP MRS durchgeführt wurde, diese Methode bei der Beurteilung des Ansprechens der Tumorbehandlung anhand des Laktat-zu-Pyruvat-Verhältnisses in verwandten vorklinischen Lymphom-Tierstudien durchführbar ist , wobei die Sicherheit in anderen klinischen Studien am Menschen nachgewiesen wurde.

Material und Methoden

Patientenrekrutierung und Sammlung klinischer Daten Diese Studie soll in zwei Phasen durchgeführt und voraussichtlich in zwei Jahren abgeschlossen werden. In Stufe 1 rechneten die Prüfärzte mit der Aufnahme von 8 erstmals diagnostizierten Lymphompatienten, die von Klinikern für 13C-Pyruvat-DNP-MRS überwiesen wurden. In Stufe 2 werden weitere 8 Patienten mit nachgewiesenem Rückfall von Ärzten für 13C-Pyruvat-DNP-MRS überwiesen. Die Prüfärzte sammeln damit zusammenhängende klinische Informationen, Informationen zur Patientennachsorge, einschließlich des Behandlungsergebnisses, und Bildgebungsparameter aus MRT und PET/CT.

Zu den Aufnahmekriterien für die Patientenaufnahme gehören:

1. Kann eine unterschriebene Einverständniserklärung verstehen und abgeben
2. Bereit, 13C-Pyruvat-DNP-MRS zu erhalten und zur Nachbehandlungsbewertung für die geplante Nachsorge-Bildgebung etwa 1 Woche nach Beginn der Chemotherapie zurückzukehren.
3. Bereit, eine Therapie und Nachsorge zu erhalten, wie vom Tumorboard vorgeschlagen, und ein kombiniertes Konferenztreffen in unserer Einrichtung
4. Vorhandensein von vergrößerten Halslymphknoten und/oder Milz, die als lokalisiertes Ziel für 3C-Pyruvat-DNP-MRS dienen

Zu den Ausschlusskriterien gehören:

1. Kontraindiziert für MRT-Untersuchungen: z. B. Herzschrittmacher, Cochlea-Implantat, metallischer Gegenstand im Augapfel
2. Patienten, die sich weigern oder die Studienbedingungen schlecht verstehen und einhalten können, wie z. B. schwere Demenz oder Mobilitätsschwierigkeiten

Die Planung der ersten Phase Phase 1 begann im ersten Jahr und soll die Eignung von 8 erstmalig diagnostizierten Lymphompatienten bewerten, die von Klinikern für 13C-Pyruvat-DNP-MRS überwiesen wurden. Die Prüfärzte erwarten, die Aufnahme der ersten 8 Patienten im ersten Jahr abzuschließen.

13C-Pyruvat-DNP-MRS-Scanprotokoll für Stufe 1 und Stufe 2: Das MRT-Scanprotokoll für Stufe 1 und Stufe 2 ist unten im ergänzenden Anhang 1 aufgeführt.

13C-Pyruvat-DNP-MRS-Datenanalyse und Nachbearbeitung: Die MRT-Nachbearbeitungsmethoden sowohl für Stufe 1 als auch für Stufe 2 sind unten im ergänzenden Anhang 2 aufgeführt.

Voraussichtlicher Abschluss von zwei Phasen Für Phase 1: Die Prüfärzte gehen davon aus, die Bildgebung für die 8 Patienten bis zum Ende des ersten Jahres abzuschließen.

Für Stufe 2: Die Prüfärzte erwarten, die Bildgebung für die 8 Patienten bis zum Ende des zweiten Jahres abzuschließen.