Bescherming van autologe vrije flappen tegen ischemie/reperfusieschade bij koude opslag. (PAFFIRD)

Stand van de techniek Reconstructieve microchirurgie, via microvasculaire anastomose met een vaatdiameter van 0,5 mm tot 3 mm, waarbij een operatiemicroscoop nodig is, maakt autologe transplantatie van weefselblokken (flappen) van een donorplaats naar een verre ontvangerplaats mogelijk. De procedure omvat tijdelijke ischemie. De afwezigheid van perfusie en de reperfusie na anastomose veroorzaakt ischemie/reperfusie (I/R) schade. Er is klinisch bewijs dat een verhoogd percentage flapcomplicaties ondersteunt die verband houden met de langere duur van de ischemietijd. Op dit moment wordt, hoewel er verschillende conserveringsoplossingen bestaan, voor solide orgaanconservatie de oplossing van de Universiteit van Wisconsin (UW) nog steeds als de gouden standaard beschouwd. Koude opslag wordt ook gebruikt bij autologe leverbankchirurgie, maar niet voor microvasculaire reconstructie. Helaas vond deze toepassing van ischemieconservering niet plaats bij microvasculaire reconstructie, omdat men vond dat flappen minder gevoelig waren voor beschadiging en een minder functionele rol speelden, eenvoudigweg betrekking hebbend op "vullen" of "hervormen". Dit is echter niet de hele waarheid als we bijvoorbeeld kijken naar de kuitbeenflap, die een overvloed aan spieren bevat, wat een kwetsbaar weefsel is, en bovenal vereist de fibulavrije flap veel botgenezing, wat nodig is voor de na tandheelkundige implantaten. Bovendien is het behoud van de kwaliteit van de originele weefsels van het allergrootste klinische belang als we nadenken over het belang van een zachte borst, van een soepele gezichtsreconstructie en vooral van een functioneel herstel van een geherplanteerde vinger, waarbij fibrotische degeneratie een ernstige vorm van weefselverlies kan veroorzaken. functionele ramp in termen van bewegingsbereik en gevoelsherstel. Voor zover wij weten, is bij reconstructieve chirurgie, met uitzondering van reconstructieve transplantatie (Vascularized Composite Allotransplantaties, VCA), het gebruik van conserveringsoplossingen zeer beperkt.

Bij reconstructieve microchirurgie en hand-/vingerreplantatie kan de warme ischemietijd echter aanzienlijk langer zijn als gevolg van flappreparatie en moeilijke implantatie op de ontvangende plaats, of als gevolg van intraoperatieve technische problemen, en sommige flappen bevatten weefsels die kwetsbaarder zijn voor warme ischemietijd; daarom zou het nuttig kunnen zijn om dezelfde procedures te gebruiken als bij VCA om I/R-letsel te beperken. Een vergelijkende evaluatie van de effecten van koude conservering van auto-getransplanteerde weefsels versus de traditionele behandeling waarbij geen conservering wordt uitgevoerd, bestaat in de medische literatuur niet. Dit gebrek aan wetenschappelijke kennis rechtvaardigt de organisatie van studies die deze onontdekte aspecten van de microvasculaire reconstructieve chirurgische wetenschap onderzoeken.

Doelstellingen De onderzoekshypothese die de doelstellingen van dit project bepaalt, is dat koude statische opslag van autologe vrije flappen voordelen zou kunnen bieden in termen van flapoverleving en beter behoud van alle weefsels binnen de flappen, waardoor de incidentie van complicaties, flapkrimp en de hoeveelheid fibrose wordt verminderd. veroorzaakt door I/R-schade. Ondanks doorstroom en patente microvasculaire anastomosen kunnen de microcirculatie en perfusie van de flap aangetast zijn als gevolg van endotheliale schade, mogelijk veroorzaakt door de I/R-traumatische ervaring die kan leiden tot onomkeerbare fibrose die eindigt in gedeeltelijke necrose van de flap en verklaren ook het significante percentage complicaties (36,1% bij hoofd-halschirurgie en 35% bij borstchirurgie volgens recente onderzoeken) in termen van gedeeltelijk flapverlies of andere vroege en late complicaties (Clavien-Dindo graad III), die vaker voorkomen dan totaal flapverlies, gemeld bij ongeveer 2-3% van de vrije weefseloverdrachten in de borst- en hoofd- en nekregio's (2% bij microchirurgische borstreconstructies en 1-3% bij hoofd- en nekreconstructies, gebaseerd op gepubliceerde rapporten). De oplossing van de Universiteit van Wisconsin (UW) wordt nog steeds beschouwd als de gouden standaard onder de conserveringsoplossingen bij solide orgaantransplantatie en bij VCA. De UW-oplossing werd in de jaren tachtig ontwikkeld door chirurg Folkert Belzer en basiswetenschapper James Southard aan de Universiteit van Wisconsin en werd in 1987 voor klinisch gebruik in de Verenigde Staten geïntroduceerd. UW-oplossing wordt gekenmerkt door een buffersysteem (fosfaatbuffer), met hoog kalium en laag natriumgehalte als elektrolyten, dat het intracellulaire milieu nabootst; bovendien bevat het raffinose en lactobionzuur, als osmotische membraanondoordringbare middelen, moleculen met een hoog molecuulgewicht (594 en 358 Da) en die de transmembraneuze waterverschuiving tegengaan om cellulair oedeem te voorkomen.

Hydroxyethylzetmeel werd ook toegevoegd als oncotische substantie om uitzetting van de extracellulaire ruimte te voorkomen. Hydroxyethylzetmeel verleent echter de relatief hoge viscositeit (5,70 cp) aan de UW-oplossing, die ongeveer vier keer hoger is dan die van water. Over het geheel genomen handhaven de elektrolytsamenstelling en de membraan-ondoordringbare macromoleculen in de UW-oplossing de ionische en osmotische balans tijdens hypothermie. Allopurinol werd toegevoegd als remmer van xanthine-oxidase, die de vorming van reactieve zuurstofspecies (ROS) via de hypoxanthinexanthinezuurroute blokkeert. Het antioxidant glutathion werd toegevoegd om ROS te neutraliseren die worden gegenereerd tijdens reoxygenatie op het moment van reperfusie. UW-oplossing omvat ook adenosine, dat dient als substraat voor de hersynthese van ATP bij reperfusie. De UW-oplossing liet ook Ca2+ achterwege vanwege de extreem lage fysiologische intracellulaire Ca2+-concentratie en de bekende negatieve effecten van verhoogde intracellulaire Ca2+-concentratie op celoverleving. Op dit moment is er in de literatuur geen melding gemaakt van koude opslag voor autologe microvasculaire vrije weefseltransfers. Daarom heeft dit project tot doel de risico's van geheel en gedeeltelijk falen van de vrije flap of fibrotische degeneratie en de daaruit voortvloeiende vroege en late complicaties te verminderen, door gebruik te maken van perfusie van de flappen en hun koude opslag in UW-oplossing om de I/R-schade te verminderen. Hoewel de totale ischemietijd aanzienlijk korter is bij autologe vrije flappen vergeleken met die gerapporteerd bij solide orgaantransplantatie, moeten de langere warme ischemietijden die soms worden gerapporteerd bij reconstructieve chirurgie worden vermeden of op een of andere manier worden geneutraliseerd. Bovendien kunnen de ischemietijden bij hand- en vingerreplantaties, waarbij een operatie niet electief maar op noodgevallen is, vaak aanzienlijk langer duren.

Een plotselinge onderbreking van de bloedsomloop verandert de cellulaire zuurstof- en voedingsstoffentoevoer, veroorzaakt mitochondriale schade en beïnvloedt de metabolische functie van de weefsels. Reperfusie herstelt plotseling de toevoer van zuurstof en voedingsstoffen en vormt, na de ischemische tijd, een uitdaging voor de flapweefsels die bijzonder gevoelig kunnen worden voor ROS-productie. ROS veroorzaakt een aanval door vrije radicalen op meervoudig onverzadigde vetzuren (PUFA) in het celmembraan en induceert lipideperoxidatie, met de vorming van onstabiele vetzuurhydro(pero)xiden, eicosanoïden en niet-enzymatische (door vrije radicalen geïnduceerde) isoprostanen die in staat zijn om vrije radicalen verder te verspreiden. radicale reacties waardoor de schade groter wordt. I/R-schade speelt een beschreven rol bij het belemmeren van de flapintegratie binnen de ontvangende plaats, de normale en soepele genezing ervan met de hoogst mogelijke mate van gelijkenis met het oorspronkelijke preoperatieve donorweefsel. I/R-schade bepaalt fibrotische reacties en daaruit voortvloeiende schade aan de neurosensorische functie als gevolg van interferentie van het littekenweefsel met het zenuwnetwerk. In het geval van mandibulaire reconstructie wordt verondersteld dat I/R-schade de kwaliteit van het bot in de gereconstrueerde neomandibula verslechtert, waardoor de kans op osteo-geïntegreerde tandheelkundige implantaten wordt verkleind. Het doel van de studie is om het effect van koudepreservatie op reconstructieve flappen voor de borst- en hoofd- en nekgebieden te evalueren, in termen van meerdere klinische en radiologische eindpunten, met een focus op intraoperatieve evaluatie van perfusie, en postoperatief neurosensorisch herstel en kwaliteit van de bot in fibula-gebaseerde mandibulaire reconstructie, met het oog op osteo-integratie van tandheelkundige implantaten.

Project De huidige studie is een RCT om de effectiviteit van koude conservering van vrije flappen tegen I/R-schade bij post-oncologische microchirurgische reconstructies te evalueren. Het onderzoeksontwerp zal voldoen aan de CONSORT-richtlijnen voor RCT's. Het project is goedgekeurd door de lokale IRB. Er zal een anonieme database (alleen de initialen van de patiënt) worden aangemaakt om alle opgenomen patiëntgegevens vast te leggen en deze zal niet beschikbaar zijn voor de geblindeerde uitkomstbeoordelaars. De geregistreerde gegevens zijn de ischemietijd (de tijd tussen vaatdeling en reperfusie aan het einde van microvasculaire anastomosen), het gewicht van de flap en de duur van de operatie, demografische gegevens van de patiënt, BMI, roken en comorbiditeiten. Er zullen twee randomisatielijsten (borst en hoofd en nek) worden aangemaakt via een randomisatielijstgenerator, die online beschikbaar is (random.org), met een toewijzing van 5 blokken aan Groep A (flap bewaard in UW-oplossing en koude opslag tijdens de ischemietijd) en Groep B (flap zonder perfusie en koude opslag). De randomisatie zal blind worden gehouden voor de uitkomstbeoordelaars en de radiologen. Zodra ze zijn geoogst en losgemaakt van hun donorplaatsen, worden de flappen van groep A binnen 2 minuten na de vaatdeling met 200 ml UW-oplossing bij 4 °C in de flapslagader gespoeld.

Na de intra-flap-injectie van de eerste 150 ml, zal de laatste 50 ml oplossing worden gebruikt om de buitenste flap extern te irrigeren, die tijdens de bankoperatie en de anastomosen bij 4°C zal worden bewaard. Vóór de reperfusie wordt de flap opnieuw door de slagader gespoeld met een zoutoplossing van 0,9%. De flappen van groep B worden tijdens de bankoperatie en de anastomosetijd bij kamertemperatuur bewaard.