Schutz autologer freier Lappen vor Ischämie-/Reperfusionsschäden durch Kühllagerung. (PAFFIRD)

Stand der Technik Die rekonstruktive Mikrochirurgie mittels mikrovaskulärer Anastomose von 0,5 mm bis 3 mm Gefäßdurchmesser, die ein Operationsmikroskop erfordert, ermöglicht die autologe Transplantation von Gewebeblöcken (Lappen) von einer Spenderstelle zu einer entfernten Empfängerstelle. Der Eingriff beinhaltet eine vorübergehende Ischämie. Das Fehlen von Perfusion und die Reperfusion nach der Anastomose verursachen Schäden durch Ischämie/Reperfusion (I/R). Es gibt klinische Belege für einen erhöhten Prozentsatz an Lappenkomplikationen, die mit der längeren Dauer der Ischämiezeit einhergehen. Obwohl es derzeit mehrere Konservierungslösungen gibt, gilt die Lösung der University of Wisconsin (UW) für die Konservierung solider Organe immer noch als Goldstandard. Die Kühllagerung wird auch bei der autologen Leberbankchirurgie eingesetzt, jedoch nicht für die mikrovaskuläre Rekonstruktion. Leider kam diese Anwendung der Ischämiekonservierung bei der mikrovaskulären Rekonstruktion nicht vor, da Lappen als weniger anfällig für Beschädigungen galten und eine weniger funktionelle Rolle spielten, da sie lediglich der „Füllung“ oder „Umformung“ dienten. Dies ist jedoch nicht die ganze Wahrheit, wenn wir zum Beispiel den Wadenbeinlappen betrachten, der eine Fülle von Muskeln enthält und ein empfindliches Gewebe darstellt, und vor allem der freie Wadenlappenlappen erfordert viel Knochenheilung, die für die erforderlich ist nach Zahnimplantaten. Darüber hinaus ist die Qualitätserhaltung des ursprünglichen Gewebes von größter klinischer Relevanz, wenn wir über die Bedeutung einer weichen Brust, einer biegsamen Gesichtsrekonstruktion und vor allem einer funktionellen Wiederherstellung eines transplantierten Fingers nachdenken, wo eine fibrotische Degeneration zu a führen kann Funktionskatastrophe in Bezug auf Bewegungsumfang und Wiederherstellung der Empfindungen. Nach unserem Kenntnisstand ist der Einsatz von Konservierungslösungen in der rekonstruktiven Chirurgie, mit Ausnahme der rekonstruktiven Transplantation (Vascularized Composite Allotransplantations, VCA), sehr begrenzt.

Bei der rekonstruktiven Mikrochirurgie und Hand-/Finger-Replantation kann die Warmischämiezeit jedoch aufgrund der Lappenvorbereitung und der schwierigen Implantation innerhalb der Empfängerstelle oder aufgrund intraoperativer technischer Probleme erheblich länger sein, und einige Lappen umfassen Gewebe, die anfälliger für die Warmischämiezeit sind; Folglich könnte es nützlich sein, die gleichen Verfahren wie bei VCA zu verwenden, um I/R-Verletzungen zu begrenzen. Eine vergleichende Bewertung der Auswirkungen der Kältekonservierung von autotransplantiertem Gewebe im Vergleich zur herkömmlichen Behandlung, bei der keine Konservierung durchgeführt wird, ist in der medizinischen Literatur nicht vorhanden. Dieser Mangel an wissenschaftlichen Erkenntnissen rechtfertigt die Organisation von Studien, die diese unerforschten Aspekte der mikrovaskulären rekonstruktiven chirurgischen Wissenschaft untersuchen.

Ziele Die Forschungshypothese, die die Ziele dieses Projekts bestimmt, besteht darin, dass die statische Kältelagerung autologer freier Lappenplastiken Vorteile im Hinblick auf das Überleben der Lappenlappen und eine bessere Erhaltung aller Gewebe innerhalb der Lappen bieten könnte, wodurch das Auftreten von Komplikationen, die Lappenschrumpfung und das Ausmaß der Fibrose verringert werden könnten verursacht durch I/R-Schaden. Tatsächlich können trotz eines Durchflusses und offener mikrovaskulärer Anastomosen die Mikrozirkulation und Perfusion des Lappens aufgrund einer Endothelschädigung beeinträchtigt sein, die möglicherweise durch das I/R-traumatische Erlebnis verursacht wird und zu einer irreversiblen Fibrose führen kann, die in einer teilweisen Nekrose des Lappens endet erklären auch die signifikante Komplikationsrate (36,1 % bei Kopf-Hals-Operationen und 35 % bei Brustoperationen laut neueren Studien) im Hinblick auf einen teilweisen Lappenverlust oder andere Früh- und Spätkomplikationen (Clavien-Dindo-Grad III), die häufiger auftreten als Der Gesamtverlust des Lappens beträgt etwa 2–3 % der freien Gewebeübertragungen im Brust- und Kopf-Hals-Bereich (2 % bei mikrochirurgischen Brustrekonstruktionen und 1–3 % bei Kopf- und Halsrekonstruktionen, basierend auf veröffentlichten Berichten). Die Lösung der University of Wisconsin (UW) gilt immer noch als Goldstandard unter den Konservierungslösungen bei der Transplantation solider Organe sowie bei der VCA. Die UW-Lösung wurde in den 1980er Jahren von dem Chirurgen Folkert Belzer und dem Grundlagenwissenschaftler James Southard an der University of Wisconsin entwickelt und 1987 in den USA für den klinischen Einsatz eingeführt. UW-Lösung zeichnet sich durch ein Puffersystem (Phosphatpuffer) mit hohem Kalium- und niedrigem Natriumgehalt als Elektrolyten aus, das das intrazelluläre Milieu nachahmt; Darüber hinaus enthält es Raffinose und Lactobionsäure als osmotische, membranundurchlässige Wirkstoffe, Moleküle mit hohem Molekulargewicht (594 und 358 Da), die der transmembranösen Wasserverschiebung entgegenwirken und so Zellödeme verhindern.

Als onkotische Substanz wurde außerdem Hydroxyethylstärke zugesetzt, um eine Ausdehnung des extrazellulären Raums zu verhindern. Allerdings verleiht Hydroxyethylstärke der UW-Lösung eine relativ hohe Viskosität (5,70 cp), die etwa viermal höher ist als die von Wasser. Insgesamt halten die Elektrolytzusammensetzung und die membranundurchlässigen Makromoleküle in der UW-Lösung das ionische und osmotische Gleichgewicht während der Unterkühlung aufrecht. Allopurinol wurde als Inhibitor der Xanthinoxidase hinzugefügt, der die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) über den Hypoxanthinexanthin-Harnsäure-Weg blockiert. Das Antioxidans Glutathion wurde hinzugefügt, um ROS zu neutralisieren, die während der Reoxygenierung zum Zeitpunkt der Reperfusion entstehen. UW-Lösung enthält auch Adenosin, das als Substrat für die Resynthese von ATP bei der Reperfusion dient. Aufgrund der extrem niedrigen physiologischen intrazellulären Ca2+-Konzentration und der bekannten negativen Auswirkungen einer erhöhten intrazellulären Ca2+-Konzentration auf das Zellüberleben wurde in der UW-Lösung auch Ca2+ weggelassen. Derzeit wird in der Literatur nicht über eine Kühllagerung für autologe mikrovaskuläre freie Gewebetransfers berichtet. Daher zielt dieses Projekt darauf ab, das Risiko eines vollständigen oder teilweisen Versagens freier Lappen oder einer fibrotischen Degeneration und der daraus resultierenden Früh- und Spätkomplikationen zu verringern, indem die Perfusion der Lappen und ihre Kühllagerung in UW-Lösung genutzt werden, um den I/R-Schaden zu reduzieren. Obwohl die gesamte Ischämiezeit bei autologen freien Lappenplastiken deutlich kürzer ist als bei Organtransplantationen, sollten die längeren warmen Ischämiezeiten, die manchmal bei rekonstruktiven Eingriffen berichtet werden, vermieden oder irgendwie neutralisiert werden. Darüber hinaus kann es bei Hand- und Fingerreplantationen, bei denen es sich nicht um eine elektive, sondern um eine notfallmäßige Operation handelt, oft deutlich länger dauern.

Eine plötzliche Durchblutungsstörung verändert die zelluläre Sauerstoff- und Nährstoffversorgung, führt zu einer Schädigung der Mitochondrien und beeinträchtigt die Stoffwechselfunktion des Gewebes. Die Reperfusion stellt plötzlich die Sauerstoff- und Nährstoffversorgung wieder her und stellt nach der Ischämiezeit eine Herausforderung für die Lappengewebe dar, die möglicherweise besonders empfindlich auf die ROS-Produktion reagieren. ROS lösen einen Angriff freier Radikale auf mehrfach ungesättigte Fettsäuren (PUFA) der Zellmembran aus und induzieren eine Lipidperoxidation mit der Bildung instabiler Fettsäurehydro(pero)oxide, Eicosanoide und nicht-enzymatischer (durch freie Radikale induzierter) Isoprostane, die sich weiter frei vermehren können radikalische Reaktionen und verlängern so den Schaden. I/R-Schäden spielen eine beschriebene Rolle bei der Behinderung der Lappenintegration innerhalb der Empfängerstelle und ihrer normalen und reibungslosen Heilung mit dem größtmöglichen Grad an Ähnlichkeit mit dem nativen präoperativen Spendergewebe. I/R-Schäden führen zu fibrotischen Reaktionen und daraus resultierenden Schäden an der neurosensorischen Funktion aufgrund der Beeinträchtigung des Narbengewebes mit dem Nervennetzwerk. Im Falle einer Unterkieferrekonstruktion soll eine I/R-Schädigung die Qualität des Knochenbestands in der rekonstruierten Neomandibula verschlechtern und dadurch die Möglichkeit osteointegrierter Zahnimplantate verringern. Ziel der Studie ist es, die Wirkung der Kältekonservierung auf rekonstruktive Lappen im Brust- und Kopf-Hals-Bereich im Hinblick auf mehrere klinische und radiologische Endpunkte zu bewerten, wobei der Schwerpunkt auf der intraoperativen Bewertung der Perfusion sowie der postoperativen neurosensorischen Erholung und Qualität liegt Knochen bei der Fibula-basierten Unterkieferrekonstruktion im Hinblick auf die Osteointegration von Zahnimplantaten.

Projekt Bei der vorliegenden Studie handelt es sich um eine RCT zur Bewertung der Wirksamkeit der Kältekonservierung freier Lappenplastiken vor I/R-Schäden bei postonkologischen mikrochirurgischen Rekonstruktionen. Das Studiendesign entspricht den CONSORT-Richtlinien für RCTs. Das Projekt wurde vom örtlichen IRB genehmigt. Zur Aufzeichnung aller eingeschlossenen Patientendaten wird eine anonyme Datenbank (nur Patienteninitialen) erstellt, die den verblindeten Ergebnisprüfern nicht zur Verfügung steht. Die aufgezeichneten Daten umfassen die Ischämiezeit (die Zeit zwischen Gefäßteilung und Reperfusion am Ende der mikrovaskulären Anastomosen), das Gewicht des Lappens und die Dauer der Operation, die demografischen Daten des Patienten, den BMI, das Rauchen und Komorbiditäten. Zwei Randomisierungslisten (Brust und Kopf und Hals) werden über einen Randomisierungslistengenerator erstellt, der online verfügbar ist (random.org). mit einer 5-Block-Zuordnung zu Gruppe A (Lappen, konserviert in UW-Lösung und Kühllagerung während der Ischämiezeit) und Gruppe B (Lappen ohne Perfusion und Kühllagerung). Die Randomisierung bleibt für die Ergebnisprüfer und die Radiologen blind. Sobald die Lappen der Gruppe A geerntet und von ihren Entnahmestellen gelöst wurden, werden sie innerhalb von 2 Minuten nach der Gefäßteilung mit 200 ml UW-Lösung bei 4 °C in die Lappenarterie gespült.

Nach der Injektion der ersten 150 ml in den Lappen werden die letzten 50 ml der Lösung zur externen Spülung des äußeren Lappens verwendet, der während der Laboroperation und der Anastomosen bei 4 °C gelagert wird. Vor der Reperfusion wird der Lappen erneut mit 0,9 %iger Kochsalzlösung durch die Arterie gespült. Die Lappen der Gruppe B werden während der Bankoperation und der Anastomosezeit bei Raumtemperatur gelagert.