Epigenetiske effekter av dieseleksos og ozoneksponering (Lamarck)

Denne studien vil sammenligne den epigenetiske responsen til friske voksne og voksne med mild astma på dieseleksos og ozoneksponering. Opptil femti forsøkspersoner vil bli rekruttert til den friske voksne gruppen og opptil tretti forsøkspersoner til den milde til moderate astmatiske gruppen. Både den normale friske gruppen og den astmatiske gruppen vil bli tilfeldig eksponert for ren luft, dieseleksos og ozon med eksponeringer atskilt med minimum to uker etterfulgt av en bronkoskopi prosedyre 18-24 timer etter eksponering. I tillegg vil den friske gruppen delta i en andre del av studien der de vil bli tilfeldig eksponert for ren luft og ozon kun atskilt med minimum 2 uker etterfulgt av en bronkoskopi prosedyre 1 time etter eksponering. Responser av primær interesse vil inkludere: 1) genetiske og epigenetiske endringer 2) FEV1 målt ved spirometri, og 3) lungebetennelse og celleforandringer som evaluert ved bronkoalveolær lavage. Utførelsen av disse testene og prosedyrene anses som avgjørende for å gjennomføre studien. Utforskende endepunkter vil inkludere: blod CBC og differensial, fibrinogen og blodplater, endringer i IL 6 og IL 8 som sammenligner pre-eksponering med post-eksponeringsverdier. Sikkerhetsendepunkter vil inkludere sammenligning av temperatur, telemetri, respirasjonsfrekvens, O2-metning og symptomer for pre- og post-eksponering, og 18-24 timer etter eksponering. Alle medisinske prosedyrer vil bli utført av studiepersonell.

Opptil ytterligere 15 friske forsøkspersoner vil bli rekruttert spesifikt for å bli eksponert for ozon generert ved hjelp av den tunge ikke-radioaktive isotopen oksygen (18O). Det er ingen risiko for emnet å inhalere denne isotopen, som forekommer naturlig i små konsentrasjoner. Vi har tidligere brukt 18Ozone i en studie godkjent av UNC IRB i 1993. Hensikten med disse eksponeringene er å måle mengden 18O-merke festet til luftveisepitelceller fjernet under bronkoskopi og dermed beregne dosen av ozon disse cellene mottok. Vi vil ta en liten blodprøve, men ingen andre tester vil bli utført på disse personene enn rutinemessig spirometri for å sikre at de ikke er i faresonen for bronkoskopi.

Dag for fysisk undersøkelse:

Før rekruttering til studiet skal forsøkspersonene gjennomgå en fysisk eksamen. Under dette besøket vil en kort gjennomgang av forsøkspersonens historie bli utført og vitale tegn, høyde og vekt vil bli vurdert (temperatur, puls, respirasjonsfrekvens og blodtrykk), for å avgjøre om individet oppfyller noen større eksklusjonskriterier for studien . Opptil 50 ml blod kan samles for en CBC/differensial-, kjemi- og lipidpaneler. På dette tidspunktet kan personen gjennomgå en fysisk undersøkelse for bronkoskopi eller kan planlegges for en på et annet tidspunkt.

For å delta i denne studien vil forsøkspersonene bli bedt om å:

• Unngå røyk og røyk i 24 timer før alle besøk.
• Unngå å drikke alkohol 24 timer før alle besøk.
• Unngå anstrengende trening i 24 timer før og etter alle besøk.
• Ingen koffein i 12 timer før alle studiebesøk.
• Spis en vanlig frokost før eksponeringene der bronkoskopien utføres ~24 timer etter eksponering.
• Ikke spis eller drikk noe etter midnatt natten før bronkoskopien. Dette inkluderer ikke å spise eller drikke før eksponeringene der bronkoskopien utføres 1 time etter eksponeringen.

Treningsdag

1. Kvalifiserte personer vil rapportere til forskningslaboratoriet for en omtrentlig 2-timers treningsøkt.
2. Informert samtykke vil bli innhentet.
3. Vurdering av vitale tegn (temperatur, puls, respirasjonsfrekvens og blodtrykk), oksygenmetning
4. Graviditetstester vil bli gitt til alle kvinner som kan ha fruktbarhet.
5. Forsøkspersonene vil bli trent på syklusergometeret og arbeidsbelastningen for å fremkalle et minutts ventilasjon normalisert for kroppsoverflate på 25L/m2/BSA vil bli bestemt. I de fleste fag vil dette være omtrent 50 l/minutt (IE. VO2 på omtrent 2,0 l/m). En arbeidsinnstilling for syklusergometer på 75 til 100 watt vil vanligvis oppnå en slik fysiologisk respons
6. Forsøkspersonene vil utføre spirometri.
7. Emner vil bli vist kammer hvor eksponeringer vil finne sted. Studiearm 1 - Bronkoskopi ~24 timer etter eksponering (friske og astmatiske personer)

Eksponeringsdag 1

Forsøkspersonene vil bli eksponert for ozon, dieseleksos og ren luft ved tre separate anledninger, med eksponeringene atskilt med minimum to uker (dette vil være eksponeringsøkter med 2 besøk). Personer som mottar 18ozon, vil kun bli eksponert for ozon.

1. Forsøkspersonene vil bli bedt om å ankomme studiestedet tidligst kl. 08.00 og vil gjennomgå vurdering av vitale tegn (temperatur, puls, respirasjonsfrekvens og blodtrykk), oksygenmetning og vurdering av symptompoeng.
2. Graviditetstester vil bli gitt til alle kvinner som kan ha fruktbarhet.
3. En telemetrienhet vil bli festet for hjerteovervåking.
4. Motivet vil bli utstyrt med en Holter-monitor og motivet vil bli bedt om å lene seg tilbake på et stille og mørkt sted i 30 minutter. Etter ca. 20 minutter vil en tidsmarkør aktiveres slik at frekvensavlesninger for hjertefrekvensvariasjoner kan tas i løpet av de neste 10 minuttene. Observanden vil ha på seg Holter-monitoren de neste 24 timene. Personer som utsettes for 18Ozon vil ikke utstyres med Holter.
5. Venepunktur: Opptil 80 ml blod vil bli samlet inn for en CBC/differensial, og kan brukes til vurdering av koagulasjonsfunksjon og markører, fagocytisk funksjon, inflammasjon og celleoverflatemarkører. En del av prøven kan brukes til RNA-isolering for mikroarray-analyse og til DNA-isolering for genotypeformål. Preeksponeringsblod vil ikke bli tatt fra personer som eksponeres for 18ozon
6. Baseline spirometri
7. Eksponeringsøkter: Eksponering for ozon, dieseleksos eller ren luft vil bli utført i et eksponeringskammer ved EPA Human Studies Facility på UNC-campus. Hvert motiv vil bli eksponert for opptil 0,3 ppm ozon, dieseleksos (opptil 300 ug/m3) eller ren luft i 2 timer. Fagene vil begynne å trene på en trimsykkel. Hver treningsøkt vil bestå av et 15-minutters treningsintervall på et nivå på opptil 25 L/m2/BSA etterfulgt av en 15-minutters hvileperiode. Minuttventilasjon kan måles under hver treningsperiode. Kontinuerlig hjertefrekvens og rytme, og oksygenmetning, vil bli overvåket ved hjelp av henholdsvis telemetri og pulsoksymetri. Blodtrykket kan overvåkes med jevne mellomrom. Forsøkspersoner vil bli bedt om å avstå, men ikke forbudt å bruke inhalert bronkodilatator under eksponering; hvis medisinbruk er nødvendig, vil forsøkspersonene bli instruert om å opprettholde konsistent medisinbruk på tvers av de to eksponeringene. Forsøkspersonene vil kunne avslutte eksponeringen og forlate kammeret når som helst. Indikasjoner for å avslutte eksponeringen inkluderer betydelig pustebesvær eller dyspné, bryst- eller anginalignende smerter, betydelige hjertearytmier, blekhet, ataksi eller et fall på mer enn 5 poeng i mettet oksygen (eller et fall til lavere enn 89%). De vil bli overvåket kontinuerlig av opplært personell og en lege er på vakt hver gang en person gjennomgår en prosedyre på anlegget. En detaljert beskrivelse av de fysiske fasilitetene i Human Studies Division av U.S. EPA Health Effects Research Laboratory som ligger på UNC-CH campus er publisert som US Government Publication EPA-600/1-78-064, og er på fil i kontor for UNC-komiteen for beskyttelse av menneskerettighetene. Den medisinske stasjonen til Human Studies Division inkluderer et fullt utstyrt medisinsk undersøkelsesrom, en hjerte/respiratorisk akuttvogn, et gjenopprettingsrom, en sykepleierstasjon, et venterom og konferanserom. Anlegget er bemannet av kvalifiserte RN-er, og en lege på stedet er tilgjengelig for å svare på en medisinsk nødsituasjon i tide. Eksponeringsatmosfæren vil være på ca. 40 + 10 % RF og ca. 22 + 2 oC. DE vil bli generert fra en dieselgenerator som brukes til å drive en lastbank som er plassert utenfor Human Studies Facility, og deretter introdusert i eksponeringskammeret etter forskjellige fortynninger med ren HEPA og kullfiltrert og fuktet luft for å gi en kammerkonsentrasjon på opptil til 300 μg/m3. Overvåkingsanalysatoren registrerer en konsentrasjon i sanntid. Eksponeringer vil bli avsluttet ved verdier ≥ 400 µg/m3 under kjøringer hvor eksponeringen er målrettet mot 300 µg/m3 DE. Denne sikkerhetsgrensen vil forhindre en inhalasjonseksponering større enn 1080 µg, som forutsetter at forsøkspersonen vil inhalere 2,7 m3 i løpet av eksponeringen på 120 minutter. Nivåer av karbonmonoksid (CO) og nitrogenoksider (NOx; hovedsakelig NO, og noe NO2), vil holdes under 10 ppm CO, 15 ppm NO og 2,5 ppm NO2, ellers vil eksponeringen bli avsluttet. [OSHA 8 timers tidsvektet gjennomsnitt (TWA) for disse stoffene er: CO=50 ppm; NO = 25 ppm; N02=5 ppm; Diesel som brukes til studien vil bli kjøpt inn som et kommersielt drivstoff med ultralavt svovelinnhold. Motivene vil gå inn i eksponeringskammeret (ca. 6 fot x 6 fot x 8 fot). Partikkelmasse vil bli målt i sanntid. Partikkelstørrelsesfordeling bestemmes kanskje ikke under hver eksponering, men med jevne mellomrom (f.eks. månedlig) for å vise at størrelsesfordelingen ikke endres radikalt. Filterprøver vil også bli analysert for kjemisk sammensetning av partikler. Ozoneksponering vil bli utført i et (6 fot x 6 fot x 8 fot) kammer i rustfritt stål med kontinuerlig tilførsel av eksponeringsmedium. Ozon vil bli overvåket kontinuerlig. Umiddelbart etter eksponering vil forsøkspersonene igjen gjennomgå spirometri, Holter-monitor frekvensavlesning, symptomscoring og vurdering av vitale tegn.
8. Deretter vil det samles inn opptil 80 ml blod for en CBC/differensial, vurdering av koagulasjonsfunksjon, blodleukocytt fagocyttfunksjon, cytokiner, celleoverflatemarkører og RNA-isolering for mikroarray-analyse. Personer som er eksponert for 18Ozon vil få fjernet bare 20 ml blod for analyse av 18O-merke på blodcellene og ha spirometrimålinger etter eksponering.

9. Personer som eksponeres for 18Ozon vil få utført bronkoskopi ca. 1 time etter eksponering.

   Eksponering for 18Ozon og gjennomgå en bronkoskopi omtrent en time senere bør ikke øke risikoen for forsøkspersonene. Vi har fullført to tidligere studier der forsøkspersoner gjennomgikk bronkoskopi etter eksponering for konsentrasjoner av ozon høyere enn brukt i denne studien, og ikke møtte noen problemer. Andre har også publisert studier der forsøkspersoner ble eksponert for ozon etterfulgt av bronkoskopi én time senere

10. Fagene vil deretter bli vurdert og utskrevet av pleiepersonalet.

Eksponering dag 2 (omtrent 24 timer etter eksponering) Personer som eksponeres for 18O vil ikke komme tilbake for en dag 2

Emnet vil ankomme U.S. EPA HSF for:

1. Vitale tegn overvåking.
2. Symptomscoring.
3. Venepunktur: opptil 80 ml blod vil bli samlet inn for en CBC/differensial, koagulasjonsfunksjon, vurdering av blodmonocyttfagocyttfunksjon, inflammasjon og celleoverflatemarkører, og RNA-isolering for mikroarray-analyse.
4. Holter monitor frekvensavlesning og fjerning
5. Spirometri
6. Bronkoskopi. Fagene vil ha gjennomgått en fysisk undersøkelse inkludert vurdering for egnethet for transnasal fiberoptisk bronkoskopi ved Human Studies Facility av en styresertifisert eller styrekvalifisert lungelege.

Før prosedyren vil forsøkspersonene utføre spirometri (som ovenfor); bronkoskopi vil ikke bli utført hvis lungefunksjonen ikke oppfyller anbefalt ytelsesnivå (NIH-retningslinjer; FEV1≥ 60 % spådd). Før bronkoskopi vil et lite rør (IV) plasseres i en vene for potensiell bruk ved administrering av væske. Forsøkspersonene vil motta inhalert albuterol før bronkoskopien etter skjønn av lungelegen som utfører prosedyren. Bronkoskopi med bronkoalveolær skylling og børstebiopsi vil bli utført av en autorisert lege som er styresertifisert eller kvalifisert for lungemedisin og har erfaring med fiberoptisk bronkoskopi. Legen vil bli assistert av minst en R.N med erfaring i bronkoskopi. Forsøkspersonene vil bli overvåket nøye gjennom hele prosedyren på følgende måte: 1) Brystelektroder for kontinuerlig elektrokardiogram, 2) Pulsoksymetri av arterielt blod, og 3) blodtrykksovervåking ved hjelp av et elektronisk blodtrykksmåler. Pasienter kan premedisineres med IV atropin (0,6 mg) for å forhindre bradykardi og hypotensjon som kan være et resultat av vagal stimulering fremprovosert ved å føre bronkoskopet gjennom pasientens strupehode og for å minimere mengden av sekret i luftveiene. Nasal oksygen vil bli administrert under prosedyren. Ingen beroligende midler og/eller narkotika gis på noe tidspunkt under bronkoskopi. Vi har funnet at premedisinering med beroligende midler (midazolam) eller med opiater (demerol) ikke er nødvendig for bronkoskopi. Unngåelse av disse legemidlene reduserer prosedyrerisikoen og forkorter restitusjonstiden etter prosedyren markant. Neosynefrin vil bli brukt til å dekongest nesegangene, etterfulgt av gurgling med en lidokainløsning i noen sekunder for å bedøve halsen. Personen vil da snuse (snyse) en liten mengde lidokaingelé gjennom det ene neseboret for å bedøve nesen og baksiden av halsen. En Q-tip med lidokaingelé føres forsiktig inn i nesen for å sikre at den er helt nummen før bronkoskopet settes inn. Topisk lidokainbedøvelse vil bli administrert til strupehodet og nedre luftveier gjennom bronkoskopet for pasientens komfort og for å forhindre hoste, med en maksimal dose på 15 ml 2 % lidokainløsning (360 mg lidokain) Opptil 8 endobronkiale børstebiopsier vil bli tatt fra nedre luftrør og høyre og venstre hovedstammebronkier. En cytologibørste (Bronchoscope Cytology Brush; Bard, Tewksbury, MA) påføres regionen under direkte visualisering. For en enkelt børsting utføres seks omganger, hver med en lineær ekskursjon på ca. 2-5 cm, med børsten langs den endobronkiale overflaten. Bronkoalveolær skylling vil bli utført i høyre midtlapp ved bruk av et totalt volum på opptil 250 cc sterilt 0,9 % saltvann; fra én til 5 alikvoter på 50 cc hver vil bli injisert og umiddelbart aspirert gjennom kanalen i bronkoskopet ved hjelp av en sprøyte.

Forsøkspersonene observeres og overvåkes i minimum 1 til 2 timer etter prosedyren på legestasjonen på stedet av en registrert sykepleier med legetilsyn. Ved utskrivning vil forsøkspersonene være symptomfrie. Minst 2 leger, inkludert ansvarlig bronkoskopist, vil være tilgjengelig (24 timer daglig) for forsøkspersoner som utvikler symptomer etter utskrivning. Pasienten utskrives av lege og får navn og telefonnumre til bronkoskopisten og en annen lege. Pasienten blir kontaktet 24 timer etter bronkoskopi for å spørre om eventuelle uønskede effekter.

Forsøkspersonene vil returnere til U.S. EPA HSF for en ekstra eksponeringsøkt og bronkoskopier etter eksponering (luftkontroll, ozon eller dieseleksos) etter et minimumsintervall på to uker.

Studiearm 2 - Bronkoskopi 1 time etter eksponering (KUN friske personer)

Eksponeringsdag 1

Forsøkspersonene vil bli eksponert for ozon og ren luft ved to separate anledninger, med eksponeringene atskilt med minimum to uker (dette vil være eksponeringsøkter med 1 besøk).

1. Forsøkspersonene vil bli bedt om å ankomme studiestedet tidligst kl. 08.00 og vil gjennomgå vurdering av vitale tegn (temperatur, puls, respirasjonsfrekvens og blodtrykk) og oksygenmetning.
2. Graviditetstester vil bli gitt til alle kvinner som kan ha fruktbarhet.
3. En telemetrienhet vil bli festet for hjerteovervåking.
4. Baseline spirometri
5. En saltvannslås vil bli plassert i personens arm som forberedelse til IV-væsker som skal administreres etter eksponering.
6. Eksponeringsøkter: Eksponering for ozon eller ren luft vil bli utført i et eksponeringskammer ved EPA Human Studies Facility på UNC-campus. Hvert motiv vil bli eksponert for opptil 0,3 ppm ozon eller ren luft i 2 timer. Fagene vil begynne å trene på en trimsykkel. Hver treningsøkt vil bestå av et 15-minutters treningsintervall på et nivå på opptil 25 L/m2/BSA etterfulgt av en 15-minutters hvileperiode. Minuttventilasjon kan måles under hver treningsperiode. Kontinuerlig hjertefrekvens og rytme, og oksygenmetning, vil bli overvåket ved hjelp av henholdsvis telemetri og pulsoksymetri. Blodtrykket kan overvåkes med jevne mellomrom. Forsøkspersonene vil kunne avslutte eksponeringen og forlate kammeret når som helst. Indikasjoner for å avslutte eksponeringen inkluderer betydelig pustebesvær eller dyspné, bryst- eller anginalignende smerter, betydelige hjertearytmier, blekhet, ataksi eller et fall på mer enn 5 poeng i mettet oksygen (eller et fall til lavere enn 89%). De vil bli overvåket kontinuerlig av opplært personell og en lege er på vakt hver gang en person gjennomgår en prosedyre på anlegget. En detaljert beskrivelse av de fysiske fasilitetene i Human Studies Division av U.S. EPA Health Effects Research Laboratory som ligger på UNC-CH campus er publisert som US Government Publication EPA-600/1-78-064, og er på fil i kontor for UNC-komiteen for beskyttelse av menneskerettighetene. Den medisinske stasjonen til Human Studies Division inkluderer et fullt utstyrt medisinsk undersøkelsesrom, en hjerte/respiratorisk akuttvogn, et gjenopprettingsrom, en sykepleierstasjon, et venterom og konferanserom. Anlegget er bemannet av kvalifiserte RN-er, og en lege på stedet er tilgjengelig for å svare på en medisinsk nødsituasjon i tide. Eksponeringsatmosfæren vil være på ca. 40 + 10 % RF og ca. 22 + 2 oC. Ozoneksponering vil bli utført i et (6 fot x 6 fot x 8 fot) kammer i rustfritt stål med kontinuerlig tilførsel av eksponeringsmedium. Ozon vil bli overvåket kontinuerlig. Umiddelbart etter eksponering vil forsøkspersonene igjen gjennomgå spirometri og vurdering av vitale tegn.
7. IV væsker vil bli administrert før bronkoskopien for å sikre riktig hydrering av forsøkspersonen
8. Forsøkspersonene vil få utført bronkoskopi ca. 1 time etter eksponering. Å gjennomgå en bronkoskopi omtrent en time etter eksponering bør ikke øke risikoen for forsøkspersonene. Vi har fullført to tidligere studier der forsøkspersoner gjennomgikk bronkoskopi etter eksponering for konsentrasjoner av ozon høyere enn brukt i denne studien, og ikke møtte noen problemer. Andre har også publisert studier der forsøkspersoner ble eksponert for ozon etterfulgt av bronkoskopi én time senere.

Fagene vil ha gjennomgått en fysisk undersøkelse inkludert vurdering for egnethet for transnasal fiberoptisk bronkoskopi ved Human Studies Facility av en styresertifisert eller styrekvalifisert lungelege. Før prosedyren vil forsøkspersonene utføre spirometri (som ovenfor); bronkoskopi vil ikke bli utført hvis lungefunksjonen ikke oppfyller anbefalt ytelsesnivå (NIH-retningslinjer; FEV1≥ 60 % spådd). Bronkoskopi med bronkoalveolær skylling og børstebiopsi vil bli utført av en autorisert lege som er styresertifisert eller kvalifisert for lungemedisin og har erfaring med fiberoptisk bronkoskopi. Legen vil bli assistert av minst en R.N med erfaring i bronkoskopi. Forsøkspersonene vil bli overvåket nøye gjennom hele prosedyren på følgende måte: 1) Brystelektroder for kontinuerlig elektrokardiogram, 2) Pulsoksymetri av arterielt blod, og 3) blodtrykksovervåking ved hjelp av et elektronisk blodtrykksmåler. Pasienter kan premedisineres med IV atropin (0,6 mg) for å forhindre bradykardi og hypotensjon som kan være et resultat av vagal stimulering fremprovosert ved å føre bronkoskopet gjennom pasientens strupehode og for å minimere mengden av sekret i luftveiene. Nasal oksygen vil bli administrert under prosedyren. Ingen beroligende midler og/eller narkotika gis på noe tidspunkt under bronkoskopi. Vi har funnet at premedisinering med beroligende midler (midazolam) eller med opiater (demerol) ikke er nødvendig for bronkoskopi. Unngåelse av disse legemidlene reduserer prosedyrerisikoen og forkorter restitusjonstiden etter prosedyren markant. Neosynefrin vil bli brukt til å dekongest nesegangene, etterfulgt av gurgling med en lidokainløsning i noen sekunder for å bedøve halsen. Personen vil da snuse (snyse) en liten mengde lidokaingelé gjennom det ene neseboret for å bedøve nesen og baksiden av halsen. En Q-tip med lidokaingelé føres forsiktig inn i nesen for å sikre at den er helt nummen før bronkoskopet settes inn. Topisk lidokainbedøvelse vil bli administrert til strupehodet og nedre luftveier gjennom bronkoskopet for pasientens komfort og for å forhindre hoste, med en maksimal dose på 15 ml 2 % lidokainløsning (360 mg lidokain) Opptil 8 endobronkiale børstebiopsier vil bli tatt fra nedre luftrør og høyre og venstre hovedstammebronkier. En cytologibørste (Bronchoscope Cytology Brush; Bard, Tewksbury, MA) påføres regionen under direkte visualisering. For en enkelt børsting utføres seks omganger, hver med en lineær ekskursjon på ca. 2-5 cm, med børsten langs den endobronkiale overflaten. Bronkoalveolær skylling vil bli utført i høyre midtlapp ved bruk av et totalt volum på opptil 250 cc sterilt 0,9 % saltvann; fra én til 5 alikvoter på 50 cc hver vil bli injisert og umiddelbart aspirert gjennom kanalen i bronkoskopet ved hjelp av en sprøyte.

Forsøkspersonene observeres og overvåkes i minimum 1 til 2 timer etter prosedyren på legestasjonen på stedet av en registrert sykepleier med legetilsyn. Ved utskrivning vil forsøkspersonene være symptomfrie og i stand til å tømme urin. Minst 2 leger, inkludert ansvarlig bronkoskopist, vil være tilgjengelig (24 timer daglig) for forsøkspersoner som utvikler symptomer etter utskrivning. Pasienten utskrives av lege og får navn og telefonnumre til bronkoskopisten og en annen lege. Pasienten blir kontaktet 24 timer etter bronkoskopi for å spørre om eventuelle uønskede effekter.

Forsøkspersonene vil returnere til U.S. EPA HSF for en ekstra eksponeringsøkt og bronkoskopier etter eksponering (luftkontroll eller ozon) etter et minimumsintervall på to uker.

Vi forventer å utføre flere kliniske prosedyrer i løpet av denne studien som inkluderer primære, sekundære og utforskende endepunkter. Det er imidlertid mulig at ikke alle prosedyrer vil bli utført på hvert emne. Hvis vi ikke er i stand til å utføre en prosedyre, på grunn av et etterforskerproblem (som, men ikke begrenset til bygnings-/utstyrsfeil, værforsinkelser eller bemanningsproblemer), vil pasienten bli kompensert for nevnte prosedyre(r) og tid på det dag og kan bli omlagt.