Efectos epigenéticos del escape de diesel y la exposición al ozono (Lamarck)

Este estudio comparará las respuestas epigenéticas de adultos sanos y adultos con asma leve a la exposición al escape de diésel y al ozono. Se reclutarán hasta cincuenta sujetos en el grupo de adultos sanos y hasta treinta sujetos en el grupo de asmáticos leves a moderados. Tanto el grupo sano normal como el grupo asmático serán expuestos aleatoriamente a aire limpio, gases de escape diésel y ozono con exposiciones separadas por un mínimo de dos semanas seguidas de un procedimiento de broncoscopia 18-24 h después de la exposición. Además, el grupo sano participará en un segundo brazo del estudio en el que estarán expuestos aleatoriamente a aire limpio y ozono separados solo por un mínimo de 2 semanas seguido de un procedimiento de broncoscopia 1 h después de la exposición. Las respuestas de interés principal incluirán: 1) cambios genéticos y epigenéticos 2) FEV1 medido por espirometría y 3) inflamación pulmonar y cambios celulares evaluados por lavado broncoalveolar. La realización de estas pruebas y procedimientos se considera esencial para la realización del estudio. Los criterios de valoración exploratorios incluirán: hemograma completo y diferencial, fibrinógeno y plaquetas, cambios en IL 6 e IL 8 comparando los valores previos a la exposición con los posteriores a la exposición. Los criterios de valoración de seguridad incluirán la comparación de la temperatura, la telemetría, la frecuencia respiratoria, la saturación de O2 y las puntuaciones de los síntomas antes y después de la exposición, y entre 18 y 24 horas después de la exposición. Todos los procedimientos médicos serán realizados por el personal del estudio.

Se reclutarán hasta 15 sujetos sanos adicionales específicamente para ser expuestos al ozono generado utilizando el isótopo pesado no radiactivo de oxígeno (18O). No hay riesgo para el sujeto de inhalar este isótopo, que se encuentra naturalmente en pequeñas concentraciones. Hemos utilizado previamente 18Ozono en un estudio aprobado por la UNC IRB en 1993. El propósito de estas exposiciones es medir la cantidad de marcador 18O adherido a las células epiteliales de las vías respiratorias extraídas durante la broncoscopia y así calcular la dosis de ozono que recibieron estas células. Extraeremos una pequeña muestra de sangre, pero no se realizarán otras pruebas en estos sujetos además de la espirometría de rutina para garantizar que no estén en riesgo de broncoscopia.

Día del examen físico:

Antes del reclutamiento en el estudio, los sujetos se someterán a un examen físico. Durante esta visita, se realizará una breve revisión del historial del sujeto y se evaluarán los signos vitales, la altura y el peso (temperatura, pulso, frecuencia respiratoria y presión arterial) para determinar si el individuo cumple con algún criterio de exclusión importante para el estudio. . Se pueden recolectar hasta 50 ml de sangre para un CBC/diferencial, química y paneles de lípidos. En este momento, el sujeto puede someterse a un examen físico para una broncoscopia o puede programarse para uno en otro momento.

Para participar en este estudio, se les pedirá a los sujetos que:

• Evite el humo y los vapores durante 24 horas antes de todas las visitas.
• Evite beber alcohol 24 horas antes de todas las visitas.
• Evite el ejercicio extenuante durante las 24 horas anteriores y posteriores a todas las visitas.
• Sin cafeína durante las 12 horas previas a todas las visitas del estudio.
• Coma un desayuno normal antes de las exposiciones donde se realiza la broncoscopia ~ 24 h después de la exposición.
• No comer ni beber nada después de la medianoche anterior a la broncoscopia. Esto incluye no comer ni beber antes de las exposiciones en las que se realiza la broncoscopia 1 hora después de la exposición.

Día de entrenamiento

1. Los sujetos elegibles se presentarán en el laboratorio de investigación para una sesión de capacitación de aproximadamente 2 horas.
2. Se obtendrá el consentimiento informado.
3. Evaluación de signos vitales (temperatura, pulso, frecuencia respiratoria y presión arterial), saturación de oxígeno
4. Las pruebas de embarazo se administrarán a cualquier mujer que pueda tener hijos.
5. Se entrenará a los sujetos en el cicloergómetro y se determinará la carga de trabajo para obtener una ventilación por minuto normalizada para la superficie corporal de 25 l/m2/BSA. En la mayoría de los sujetos, será de unos 50 L/minuto (IE. VO2 de aproximadamente 2,0 L/m). Una configuración de trabajo del cicloergómetro de 75 a 100 vatios generalmente logrará tal respuesta fisiológica.
6. Los sujetos realizarán una espirometría.
7. A los sujetos se les mostrará la cámara donde se realizarán las exposiciones. Grupo de estudio 1 - Broncoscopia ~24 h después de la exposición (sujetos sanos y asmáticos)

Exposición día 1

Los sujetos estarán expuestos al ozono, escape de diesel y aire limpio en tres ocasiones separadas, con las exposiciones separadas por un mínimo de dos semanas (estas serán sesiones de exposición de 2 visitas). Los sujetos que reciban 18Ozono solo estarán expuestos al ozono.

1. Se pedirá a los sujetos que lleguen al lugar del estudio no antes de las 8 a. m. y se les evaluarán los signos vitales (temperatura, pulso, frecuencia respiratoria y presión arterial), la saturación de oxígeno y la evaluación de la puntuación de los síntomas.
2. Las pruebas de embarazo se administrarán a cualquier mujer que pueda tener hijos.
3. Se adjuntará una unidad de telemetría para el monitoreo cardíaco.
4. Al sujeto se le colocará un monitor Holter y se le pedirá que se recline en un lugar tranquilo y oscuro durante 30 minutos. Después de aproximadamente 20 minutos, se activará un marcador de tiempo para que se puedan tomar lecturas de frecuencia de variabilidad del ritmo cardíaco durante los próximos 10 minutos. El sujeto llevará el monitor Holter durante las próximas 24 horas. A los sujetos expuestos a 18Ozone no se les colocará un Holter.
5. Venopunción: se recolectarán hasta 80 ml de sangre para un CBC/diferencial, y se puede usar para evaluar la función y los marcadores de la coagulación, la función fagocítica, la inflamación y los marcadores de la superficie celular. Una parte de la muestra se puede utilizar para el aislamiento de ARN para el análisis de micromatrices y para el aislamiento de ADN con fines de genotipado. No se tomará sangre previa a la exposición de sujetos expuestos a 18Ozono
6. Espirometría de referencia
7. Sesiones de exposición: La exposición al ozono, escape de diesel o aire limpio se llevará a cabo en una cámara de exposición en el Centro de Estudios Humanos de la EPA en el campus de la UNC. Cada sujeto estará expuesto hasta 0,3 ppm de ozono, escape de diesel (hasta 300 ug/m3) o aire limpio durante 2 horas. Los sujetos comenzarán a hacer ejercicio en una bicicleta estática. Cada sesión de ejercicio constará de un intervalo de ejercicio de 15 minutos a un nivel de hasta 25 L/m2/BSA seguido de un período de descanso de 15 minutos. La ventilación por minuto se puede medir durante cada período de ejercicio. La frecuencia y el ritmo cardíacos continuos y la saturación de oxígeno se controlarán mediante telemetría y oximetría de pulso, respectivamente. La presión arterial puede controlarse de forma intermitente. Se pedirá a los sujetos que se abstengan, pero no se les prohibirá, de usar broncodilatadores inhalados durante las exposiciones; si el uso de medicamentos es necesario, se indicará a los sujetos que mantengan un uso constante de medicamentos en las dos exposiciones. Los sujetos podrán finalizar su exposición y salir de la cámara en cualquier momento. Las indicaciones para terminar la exposición incluyen dificultad respiratoria significativa o disnea, dolor torácico o anginoso, arritmias cardíacas significativas, palidez, ataxia o una caída de más de 5 puntos en el oxígeno saturado (o una caída inferior al 89%). Serán monitoreados continuamente por personal capacitado y un médico estará de guardia cada vez que un sujeto se someta a un procedimiento en las instalaciones. Una descripción detallada de las instalaciones físicas en la División de Estudios Humanos del Laboratorio de Investigación de Efectos en la Salud de la EPA de los EE. UU. ubicado en el campus de la UNC-CH se publicó como publicación del gobierno de los EE. UU. EPA-600/1-78-064 y está archivada en el oficina del Comité de la UNC sobre la Protección de los Derechos de los Sujetos Humanos. La estación médica de la División de Estudios Humanos incluye una sala de examen médico totalmente equipada, un carro de emergencia cardiaca/respiratoria, una sala de recuperación de sujetos, una estación de enfermería, una sala de espera y salas de conferencias. El centro cuenta con RN calificados y un médico en el lugar está disponible para responder a una emergencia médica de manera oportuna. La atmósfera de exposición será de aproximadamente 40 + 10% HR y aproximadamente 22 + 2 oC. El DE se generará a partir de un generador diésel utilizado para alimentar un banco de carga que se encuentra fuera de la Instalación de Estudios Humanos, y posteriormente se introducirá en la cámara de exposición después de diferentes diluciones con HEPA limpio y aire filtrado y humidificado con carbón para dar una concentración en la cámara de hasta a 300 µg/m3. El analizador de monitorización registra una concentración en tiempo real. Las exposiciones terminarán en valores ≥ 400 µg/m3 durante las ejecuciones en las que la exposición tiene como objetivo 300 µg/m3 DE. Este límite de seguridad evitará una exposición por inhalación superior a 1080 µg, lo que supone que el sujeto inhalará 2,7 m3 durante los 120 min de exposición. Los niveles de monóxido de carbono (CO) y óxidos de nitrógeno (NOx; principalmente NO y algo de NO2) se mantendrán por debajo de 10 ppm de CO, 15 ppm de NO y 2,5 ppm de NO2 o se terminará la exposición. [El promedio ponderado de tiempo (TWA) de OSHA de 8 horas para estas sustancias es: CO=50 ppm; NO=25 ppm; NO2=5 ppm; El combustible diésel utilizado para el estudio se comprará como un combustible comercial con contenido ultrabajo de azufre. Los sujetos entrarán en la cámara de exposición (alrededor de 6 pies x 6 pies x 8 pies). La masa de partículas se medirá en tiempo real. La distribución del tamaño de las partículas puede no determinarse durante la exposición de cada sujeto, sino a intervalos regulares (p. ej., mensualmente) para demostrar que la distribución del tamaño no cambia radicalmente. Las muestras de filtros también se analizarán para determinar la composición química de las partículas. Las exposiciones al ozono se realizarán en una cámara de acero inoxidable (6 pies x 6 pies x 8 pies) con un suministro continuo de medio de exposición. El ozono será monitoreado continuamente. Inmediatamente después de la exposición, los sujetos volverán a someterse a una espirometría, lectura de frecuencia del monitor Holter, puntuación de síntomas y evaluación de signos vitales.
8. Luego, se recolectarán hasta 80 ml de sangre para un CBC/diferencial, evaluación de la función de coagulación, función fagocítica de leucocitos en sangre, citocinas, marcadores de superficie celular y aislamiento de ARN para análisis de microarrays. A los sujetos expuestos a 18Ozone se les extraerán solo 20 ml de sangre para el análisis de la etiqueta de 18O presente en las células sanguíneas y se les realizarán mediciones de espirometría posteriores a la exposición.

9. A los sujetos expuestos a 18Ozono se les realizará una broncoscopia aproximadamente 1 hora después de la exposición.

   La exposición al 18Ozono y someterse a una broncoscopia aproximadamente una hora más tarde no debería aumentar el riesgo para los sujetos. Hemos completado dos estudios anteriores en los que los sujetos se sometieron a una broncoscopia después de la exposición a concentraciones de ozono más altas que las utilizadas en este estudio y no encontraron problemas. Otros también han publicado estudios en los que los sujetos fueron expuestos al ozono seguido de una broncoscopia una hora más tarde.

10. A continuación, los sujetos serán evaluados y dados de alta por el personal de enfermería.

Exposición Día 2 (aproximadamente 24 horas después de la exposición) Los sujetos expuestos a 18O no regresarán para un Día 2

El sujeto llegará al HSF de la EPA de EE. UU. para:

1. Monitoreo de signos vitales.
2. Puntuación de síntomas.
3. Venopunción: se recolectarán hasta 80 ml de sangre para un CBC/diferencial, función de coagulación, evaluación de la función fagocítica de monocitos sanguíneos, inflamación y marcadores de superficie celular, y aislamiento de ARN para análisis de micromatrices.
4. Lectura y extracción de frecuencia del monitor Holter
5. Espirometría
6. Broncoscopia. Los sujetos se habrán sometido a un examen físico, incluida la evaluación de la idoneidad para la broncoscopia de fibra óptica transnasal en el Centro de Estudios Humanos por parte de un neumólogo certificado por la junta o elegible por la junta.

Antes del procedimiento, los sujetos realizarán una espirometría (como se indicó anteriormente); la broncoscopia no se realizará si la función pulmonar no alcanza el nivel de rendimiento recomendado (directrices NIH; FEV1 ≥ 60 % previsto). Antes de la broncoscopia, se colocará un pequeño tubo (IV) en una vena para su posible uso en la administración de líquidos. Los sujetos recibirán albuterol inhalado antes de la broncoscopia a discreción del neumólogo que realiza el procedimiento. La broncoscopia con lavado broncoalveolar y biopsia con cepillo será realizada por un médico con licencia que esté certificado por la Junta o sea elegible por la junta en medicina pulmonar y tenga experiencia en broncoscopia de fibra óptica. El médico será asistido por al menos un R.N con experiencia en broncoscopia. Los sujetos serán monitoreados de cerca durante todo el procedimiento de la siguiente manera: 1) electrodos torácicos para electrocardiograma continuo, 2) oximetría de pulso de sangre arterial y 3) monitoreo de la presión arterial usando un esfigmomanómetro electrónico. Se puede premedicar a los sujetos con atropina IV (0,6 mg) para prevenir la bradicardia y la hipotensión que podrían resultar de la estimulación vagal provocada al pasar el broncoscopio a través de la laringe del sujeto y para minimizar la cantidad de secreciones de las vías respiratorias. Se administrará oxígeno nasal durante el procedimiento. No se administran sedantes y/o narcóticos en ningún momento durante la broncoscopia. Hemos encontrado que la premedicación con sedantes (midazolam) o con opiáceos (demerol) no es necesaria para los sujetos de broncoscopia de investigación. Evitar estos medicamentos reduce el riesgo del procedimiento y acorta notablemente el tiempo de recuperación posterior al procedimiento. Se usará neosinefrina para descongestionar las fosas nasales, seguido de hacer gárgaras con una solución de lidocaína durante unos segundos para anestesiar la garganta. Luego, el sujeto inhalará (resoplará) una pequeña cantidad de jalea de lidocaína a través de una fosa nasal para anestesiar la nariz y la parte posterior de la garganta. Se insertará suavemente un hisopo con jalea de lidocaína en la nariz para asegurarse de que esté completamente adormecida antes de insertar el broncoscopio. Se administrará anestesia tópica con lidocaína en la laringe y las vías respiratorias inferiores a través del broncoscopio para comodidad del sujeto y para prevenir la tos, con una dosis máxima de 15 ml de solución de lidocaína al 2 % (360 mg de lidocaína) Se obtendrán hasta 8 biopsias por cepillado endobronquial de la tráquea inferior y los bronquios principales derecho e izquierdo. Se aplica un cepillo de citología (Bronchoscope Cytology Brush; Bard, Tewksbury, MA) a la región bajo visualización directa. Para un solo cepillado, se realizan seis pases, cada uno con una excursión lineal de aproximadamente 2-5 cm, con el cepillo a lo largo de la superficie endobronquial. Se realizará lavado broncoalveolar en el lóbulo medio derecho utilizando un volumen total de hasta 250 cc de solución salina estéril al 0,9%; Se inyectarán de una a 5 alícuotas de 50 cc cada una y se aspirarán inmediatamente a través del canal del broncoscopio con una jeringa.

Los sujetos son observados y monitoreados durante un mínimo de 1 a 2 horas después del procedimiento en la estación médica en el sitio por una enfermera registrada con supervisión médica. En el momento del alta, los sujetos estarán libres de síntomas. Al menos 2 médicos, incluido el broncoscopista responsable, estarán disponibles (las 24 horas del día) para los sujetos que desarrollen algún síntoma después del alta. El sujeto es dado de alta por un médico y se le proporcionan los nombres y números de teléfono del broncoscopista y otro médico. Se contacta al sujeto 24 horas después de la broncoscopia para preguntar sobre cualquier efecto adverso.

Los sujetos regresarán al HSF de la EPA de EE. UU. para sesiones de exposición adicionales y broncoscopias posteriores a la exposición (control de aire, ozono o escape de diésel) después de un intervalo de tiempo mínimo de dos semanas.

Grupo de estudio 2: broncoscopia 1 hora después de la exposición (SOLO sujetos sanos)

Exposición día 1

Los sujetos estarán expuestos al ozono y al aire limpio en dos ocasiones separadas, con las exposiciones separadas por un mínimo de dos semanas (estas serán sesiones de exposición de 1 visita).

1. Se les pedirá a los sujetos que lleguen al sitio de estudio no antes de las 8 a. m. y se les evaluarán los signos vitales (temperatura, pulso, frecuencia respiratoria y presión arterial) y la saturación de oxígeno.
2. Las pruebas de embarazo se administrarán a cualquier mujer que pueda tener hijos.
3. Se adjuntará una unidad de telemetría para el monitoreo cardíaco.
4. Espirometría de referencia
5. Se colocará una solución salina en el brazo del sujeto en preparación para la administración de líquidos intravenosos después de la exposición.
6. Sesiones de exposición: La exposición al ozono o al aire limpio se llevará a cabo en una cámara de exposición en el Centro de Estudios Humanos de la EPA en el campus de la UNC. Cada sujeto estará expuesto hasta 0,3 ppm de ozono o aire limpio durante 2 horas. Los sujetos comenzarán a hacer ejercicio en una bicicleta estática. Cada sesión de ejercicio constará de un intervalo de ejercicio de 15 minutos a un nivel de hasta 25 L/m2/BSA seguido de un período de descanso de 15 minutos. La ventilación por minuto se puede medir durante cada período de ejercicio. La frecuencia y el ritmo cardíacos continuos y la saturación de oxígeno se controlarán mediante telemetría y oximetría de pulso, respectivamente. La presión arterial puede controlarse de forma intermitente. Los sujetos podrán finalizar su exposición y salir de la cámara en cualquier momento. Las indicaciones para terminar la exposición incluyen dificultad respiratoria significativa o disnea, dolor torácico o anginoso, arritmias cardíacas significativas, palidez, ataxia o una caída de más de 5 puntos en el oxígeno saturado (o una caída inferior al 89%). Serán monitoreados continuamente por personal capacitado y un médico estará de guardia cada vez que un sujeto se someta a un procedimiento en las instalaciones. Una descripción detallada de las instalaciones físicas en la División de Estudios Humanos del Laboratorio de Investigación de Efectos en la Salud de la EPA de los EE. UU. ubicado en el campus de la UNC-CH se publicó como publicación del gobierno de los EE. UU. EPA-600/1-78-064 y está archivada en el oficina del Comité de la UNC sobre la Protección de los Derechos de los Sujetos Humanos. La estación médica de la División de Estudios Humanos incluye una sala de examen médico totalmente equipada, un carro de emergencia cardiaca/respiratoria, una sala de recuperación de sujetos, una estación de enfermería, una sala de espera y salas de conferencias. El centro cuenta con RN calificados y un médico en el lugar está disponible para responder a una emergencia médica de manera oportuna. La atmósfera de exposición será de aproximadamente 40 + 10% HR y aproximadamente 22 + 2 oC. Las exposiciones al ozono se realizarán en una cámara de acero inoxidable (6 pies x 6 pies x 8 pies) con un suministro continuo de medio de exposición. El ozono será monitoreado continuamente. Inmediatamente después de la exposición, los sujetos volverán a someterse a una espirometría y una evaluación de los signos vitales.
7. Se administrarán líquidos por vía intravenosa antes de la broncoscopia para garantizar la hidratación adecuada del sujeto.
8. A los sujetos se les realizará una broncoscopia aproximadamente 1 hora después de la exposición. Someterse a una broncoscopia aproximadamente una hora después de la exposición no debería aumentar el riesgo para los sujetos. Hemos completado dos estudios anteriores en los que los sujetos se sometieron a una broncoscopia después de la exposición a concentraciones de ozono más altas que las utilizadas en este estudio y no encontraron problemas. Otros también han publicado estudios en los que los sujetos fueron expuestos al ozono seguido de una broncoscopia una hora más tarde.

Los sujetos se habrán sometido a un examen físico, incluida la evaluación de la idoneidad para la broncoscopia de fibra óptica transnasal en el Centro de Estudios Humanos por parte de un neumólogo certificado por la junta o elegible por la junta. Antes del procedimiento, los sujetos realizarán una espirometría (como se indicó anteriormente); la broncoscopia no se realizará si la función pulmonar no alcanza el nivel de rendimiento recomendado (directrices NIH; FEV1 ≥ 60 % previsto). La broncoscopia con lavado broncoalveolar y biopsia con cepillo será realizada por un médico con licencia que esté certificado por la Junta o sea elegible por la junta en medicina pulmonar y tenga experiencia en broncoscopia de fibra óptica. El médico será asistido por al menos un R.N con experiencia en broncoscopia. Los sujetos serán monitoreados de cerca durante todo el procedimiento de la siguiente manera: 1) electrodos torácicos para electrocardiograma continuo, 2) oximetría de pulso de sangre arterial y 3) monitoreo de la presión arterial usando un esfigmomanómetro electrónico. Se puede premedicar a los sujetos con atropina IV (0,6 mg) para prevenir la bradicardia y la hipotensión que podrían resultar de la estimulación vagal provocada al pasar el broncoscopio a través de la laringe del sujeto y para minimizar la cantidad de secreciones de las vías respiratorias. Se administrará oxígeno nasal durante el procedimiento. No se administran sedantes y/o narcóticos en ningún momento durante la broncoscopia. Hemos encontrado que la premedicación con sedantes (midazolam) o con opiáceos (demerol) no es necesaria para los sujetos de broncoscopia de investigación. Evitar estos medicamentos reduce el riesgo del procedimiento y acorta notablemente el tiempo de recuperación posterior al procedimiento. Se usará neosinefrina para descongestionar las fosas nasales, seguido de hacer gárgaras con una solución de lidocaína durante unos segundos para anestesiar la garganta. Luego, el sujeto inhalará (resoplará) una pequeña cantidad de jalea de lidocaína a través de una fosa nasal para anestesiar la nariz y la parte posterior de la garganta. Se insertará suavemente un hisopo con jalea de lidocaína en la nariz para asegurarse de que esté completamente adormecida antes de insertar el broncoscopio. Se administrará anestesia tópica con lidocaína en la laringe y las vías respiratorias inferiores a través del broncoscopio para comodidad del sujeto y para prevenir la tos, con una dosis máxima de 15 ml de solución de lidocaína al 2 % (360 mg de lidocaína) Se obtendrán hasta 8 biopsias por cepillado endobronquial de la tráquea inferior y los bronquios principales derecho e izquierdo. Se aplica un cepillo de citología (Bronchoscope Cytology Brush; Bard, Tewksbury, MA) a la región bajo visualización directa. Para un solo cepillado, se realizan seis pases, cada uno con una excursión lineal de aproximadamente 2-5 cm, con el cepillo a lo largo de la superficie endobronquial. Se realizará lavado broncoalveolar en el lóbulo medio derecho utilizando un volumen total de hasta 250 cc de solución salina estéril al 0,9%; Se inyectarán de una a 5 alícuotas de 50 cc cada una y se aspirarán inmediatamente a través del canal del broncoscopio con una jeringa.

Los sujetos son observados y monitoreados durante un mínimo de 1 a 2 horas después del procedimiento en la estación médica en el sitio por una enfermera registrada con supervisión médica. En el momento del alta, los sujetos estarán libres de síntomas y podrán orinar. Al menos 2 médicos, incluido el broncoscopista responsable, estarán disponibles (las 24 horas del día) para los sujetos que desarrollen algún síntoma después del alta. El sujeto es dado de alta por un médico y se le proporcionan los nombres y números de teléfono del broncoscopista y otro médico. Se contacta al sujeto 24 horas después de la broncoscopia para preguntar sobre cualquier efecto adverso.

Los sujetos regresarán al HSF de la EPA de EE. UU. para sesiones de exposición adicionales y broncoscopias posteriores a la exposición (control de aire u ozono) después de un intervalo de tiempo mínimo de dos semanas.

Anticipamos realizar varios procedimientos clínicos durante el curso de este estudio que incluyen criterios de valoración primarios, secundarios y exploratorios. Sin embargo, es posible que no todos los procedimientos se realicen en todos los sujetos. Si no podemos realizar un procedimiento debido a un problema del investigador (como, entre otros, fallas en el edificio/equipo, demoras climáticas o problemas de personal), el paciente será compensado por dicho procedimiento y el tiempo dedicado a ese procedimiento. día y puede ser reprogramado.