Systemisk betennelse og nevro-immune interaksjoner etter kirurgi (POSINI)

Kirurgisk traume forårsaker frigjøring av skadeassosierte molekylære mønstre (DAMPs) og andre alarminer (f. høy mobilitetsgruppeboks (HMGB-1)) rettet mot reseptorer på lokale celler i det medfødte immunsystemet, slik som makrofager. Denne cellulære responsen på traumer følges av en rask frigjøring av en rekke inflammatoriske mediatorer (f. tumornekrosefaktor alfa (TNFa), interleukin (IL)-1B, IL-6, IL-8, IL-10) er avhengig av intracellulær aktivering av nukleær faktor nukleær faktor kappa beta (NF-kB). Inntil nylig ble det antatt at hjernen er beskyttet mot denne kaskaden av inflammatoriske mediatorer, primært på grunn av en intakt blod-hjerne-barriere (BBB). Imidlertid er det nå et økende antall bevis for at langvarig svekkelse av hjernefunksjoner er assosiert med traumeindusert aktivering av hjernens medfødte immunsystem med påfølgende svekkelse av høyere kognitive prosesser og risiko for senere permanent demens. Likevel er sammenhengen mellom systemisk betennelse og kognitiv svikt ikke fullt ut forstått.

En fersk studie har kartlagt periferi-til-hjerne-signalering etter kirurgisk traume og virkningen av store kirurgiske traumer på den menneskelige hjernen ved hjelp av seriell positronemisjonstomografi (PET)-avbildning. I serier med kirurgiske pasienter er det påvist dype og bifasiske endringer i hjernens immunaktivitet etter operasjon etter større abdominal kirurgi med tegn på tidlig depresjon etterfulgt av økt immunaktivitet 3 måneder postoperativt. Disse bifasiske endringene i hjerneimmunitet ser ut til å være på linje med samtidige endringer i fullblods immunreaktivitet mot lipidpolysakkarid (LPS), noe som tyder på en nær kobling mellom hjernen og perifere immunsystemer i regulering av akutt betennelse og immunrespons. Preklinisk arbeid i kirurgiske dyremodeller indikerer forstyrrelse av BBB med migrering av perifere makrofager inn i hjernen som en vei av potensiell betydning. Bevis fra en ortopedisk kirurgimodell hos mus med traumeindusert endret hippocampus nevro-immun aktivitet reiser ytterligere spørsmålet om perifere markører for nevrodegenerasjon S100b, neurofilament light (NFL), ptau, beta-amyloid) er assosiert med postoperativ kognitiv dysfunksjon (POCD) .

Den immunregulerende rollen til hjernen via den kolinerge antiinflammatoriske refleksveien (mediert av vagusnerven) har blitt identifisert som potensielt mål for immunmodulerende behandlingsstrategier ved systemisk betennelse. Vi har dessuten demonstrert en distinkt frigjøring av inflammatoriske mediatorer i menneskelig carotis ved hypoksi og genuttrykk relatert til inflammatoriske mediatorer, noe som antyder en potensiell rolle for den menneskelige carotiskroppen i periferi-til-hjerne-immunsignalering. Modulering av en vagal nerve-avledet inflammatorisk refleksbane ved elektrisk stimulering har nylig blitt brukt med suksess i behandling av kronisk betennelse blant pasienter med revmatoid artritt.

Hypotesen er at vagusnerveaktivitet modulerer systemisk betennelse hos pasienter etter større operasjoner og at denne moduleringen er assosiert med kognitiv ytelse i den postoperative perioden.

Med en mer omfattende forståelse av immun-til-hjerne-signalering etter kirurgisk traume og hvordan dette bifasiske inflammatoriske responsmønsteret reguleres av cellulære og nevronale komponenter, kan virkningen av immunmodulasjon på nøkkelprosesser bak kirurgi-indusert hjernedysfunksjon utforskes, og mulig nevrale og humorale mål for relevante antiinflammatoriske behandlinger etablert.