Systemisk inflammation og neuroimmune interaktioner efter kirurgi (POSINI)

Kirurgisk traume forårsager frigivelse af skadesassocierede molekylære mønstre (DAMP'er) og andre alarminer (f.eks. høj mobilitetsgruppeboks (HMGB-1)) målrettet mod receptorer på lokale celler i det medfødte immunsystem, såsom makrofager. Denne cellulære respons på traumer efterfølges af en hurtig frigivelse af en række inflammatoriske mediatorer (f.eks. tumornekrosefaktor alfa (TNFa), interleukin (IL)-1B, IL-6, IL-8, IL-10) er afhængig af intracellulær aktivering af nuklear faktor nuklear faktor kappa beta (NF-kB). Indtil for nylig blev det antaget, at hjernen er beskyttet mod denne kaskade af inflammatoriske mediatorer, primært på grund af en intakt blod-hjerne-barriere (BBB). Imidlertid er der nu en voksende mængde beviser for, at langvarig svækkelse af hjernens funktioner er forbundet med traume-induceret aktivering af hjernens medfødte immunsystem med efterfølgende svækkelse af højere kognitive processer og risiko for senere permanent demens. Alligevel er sammenhængen mellem systemisk inflammation og kognitiv svækkelse ikke fuldt ud forstået.

En nylig undersøgelse har kortlagt periferi-til-hjerne-signalering efter kirurgisk traume og indvirkningen af ​​større kirurgiske traumer på den menneskelige hjerne ved seriel positron emission tomografi (PET)-billeddannelse. I serier af kirurgiske patienter er dybe og bifasiske ændringer i hjernens immunaktivitet efter operation blevet påvist efter større abdominalkirurgi med tegn på tidlig depression efterfulgt af en øget immunaktivitet 3 måneder postoperativt. Disse bifasiske ændringer i hjerneimmunitet synes at være afstemt med samtidige ændringer i fuldblods immunreaktivitet over for lipidpolysaccharid (LPS), hvilket tyder på en tæt forbindelse mellem hjerne og perifere immunsystemer i regulering af akut inflammation og immunrespons. Præklinisk arbejde i kirurgiske dyremodeller indikerer forstyrrelse af BBB med migration af perifere makrofager ind i hjernen som en vej af potentiel betydning. Beviser fra en ortopædkirurgisk model i mus af traume-induceret ændret hippocampus neuro-immun aktivitet rejser yderligere spørgsmålet om, hvorvidt perifere markører for neurodegeneration S100b, neurofilament light (NFL), ptau, beta-amyloid) er forbundet med postoperativ kognitiv dysfunktion (POCD) .

Hjernens immunregulerende rolle via den kolinerge antiinflammatoriske refleksvej (medieret af vagusnerven) er blevet identificeret som potentielt mål for immunmodulerende behandlingsstrategier ved systemisk inflammation. Vi har desuden demonstreret en tydelig frigivelse af inflammatoriske mediatorer i human carotis ved hypoxi og genekspression relateret til inflammatoriske mediatorer, hvilket tyder på en potentiel rolle for den humane carotis krop i periferi-til-hjerne immunsignalering. Modulering af en vagusnerve-afledt inflammatorisk refleksbane ved elektrisk stimulering er for nylig blevet anvendt med succes til behandling af kronisk inflammation blandt patienter med reumatoid arthritis.

Hypotesen er, at vagusnerveaktivitet modulerer systemisk inflammation hos patienter efter større operation, og at denne modulation er forbundet med kognitiv præstation i den postoperative periode.

Med en mere omfattende forståelse af immun-til-hjerne-signalering efter kirurgisk traume, og hvordan dette bifasiske inflammatoriske responsmønster reguleres af cellulære og neuronale komponenter, kan virkningen af ​​immunmodulation på nøgleprocesser bag kirurgi-induceret hjernedysfunktion udforskes, og evt. neurale og humorale mål for relevante antiinflammatoriske behandlinger etableret.