Systemisk inflammation efter operation och neuroimmuna interaktioner (POSINI)

Kirurgiskt trauma orsakar frisättning av skadeassocierade molekylära mönster (DAMPs) och andra alarminer (t.ex. high mobility group box (HMGB-1)) som riktar sig mot receptorer på lokala celler i det medfödda immunsystemet, såsom makrofager. Detta cellulära svar på trauma följs av en snabb frisättning av en rad inflammatoriska mediatorer (t.ex. tumörnekrosfaktor alfa (TNFa), interleukin (IL)-1B, IL-6, IL-8, IL-10) är beroende av intracellulär aktivering av nukleär faktor nukleär faktor kappa beta (NF-kB). Tills nyligen trodde man att hjärnan är skyddad från denna kaskad av inflammatoriska mediatorer främst på grund av en intakt blod-hjärnbarriär (BBB). Men det finns nu en växande mängd bevis för att långvarig försämring av hjärnans funktioner är associerad med traumainducerad aktivering av hjärnans medfödda immunsystem med efterföljande försämring av högre kognitiva processer och risk för senare permanent demens. Ändå är kopplingen mellan systemisk inflammation och kognitiv funktionsnedsättning inte helt klarlagd.

En nyligen genomförd studie har kartlagt periferi-till-hjärna-signalering efter kirurgiskt trauma och effekterna av större kirurgiska trauman på den mänskliga hjärnan genom seriell positronemissionstomografi (PET)-avbildning. I serier av kirurgiska patienter har djupgående och bifasiska förändringar i hjärnans immunaktivitet efter operation påvisats efter större bukkirurgi med tecken på tidig depression följt av en ökad immunaktivitet 3 månader postoperativt. Dessa tvåfasiska förändringar i hjärnans immunitet verkar vara i linje med samtidiga förändringar i helblods immunreaktivitet mot lipidpolysackarider (LPS), vilket tyder på en nära koppling mellan hjärnan och perifera immunsystem vid reglering av akut inflammation och immunsvar. Prekliniskt arbete i kirurgiska djurmodeller indikerar störning av BBB med migration av perifera makrofager in i hjärnan som en väg av potentiell betydelse. Bevis från en ortopedisk kirurgimodell hos möss av traumainducerad förändrad neuroimmun aktivitet i hippocampus väcker ytterligare frågan om perifera markörer för neurodegeneration S100b, neurofilament light (NFL), ptau, beta-amyloid) är associerade med postoperativ kognitiv dysfunktion (POCD) .

Hjärnans immunreglerande roll via den kolinerga antiinflammatoriska reflexvägen (medierad av vagusnerven) har identifierats som potentiellt mål för immunmodulerande behandlingsstrategier vid systemisk inflammation. Vi har dessutom visat en distinkt frisättning av inflammatoriska mediatorer för human carotiskropp vid hypoxi och genuttryck relaterat till inflammatoriska mediatorer, vilket tyder på en potentiell roll för den mänskliga carotiskroppen i periferi-till-hjärna immunsignalering. Modulering av en vagal nervhärledd inflammatorisk reflexväg genom elektrisk stimulering har nyligen framgångsrikt tillämpats vid behandling av kronisk inflammation hos patienter med reumatoid artrit.

Hypotesen är att vagus nervaktivitet modulerar systemisk inflammation hos patienter efter större operationer och att denna modulering är associerad med kognitiv prestation under den postoperativa perioden.

Med en mer omfattande förståelse av immun-till-hjärna-signalering efter kirurgiskt trauma och hur detta bifasiska inflammatoriska svarsmönster regleras av cellulära och neuronala komponenter, kan effekten av immunmodulering på nyckelprocesser bakom operationsinducerad hjärndysfunktion utforskas, och ev. neurala och humorala mål för relevanta antiinflammatoriska behandlingar etablerade.