Forbedring av tuberkulosediagnose og -behandling gjennom grunnleggende, anvendt og helsesystemforskning (BAR)

I 2015 estimerte Verdens helseorganisasjon (WHO) at det var anslagsvis 10,4 millioner nye tuberkulosetilfeller, 1,8 millioner dødsfall og 580 000 tilfeller av medikamentresistent tuberkulose med 1,4 millioner dødsfall fra tuberkulose blant humant immunsviktvirus (HIV) negative mennesker, og ytterligere 0,40 millioner dødsfall fra HIV-assosiert TB. Den afrikanske regionen har omtrent en fjerdedel av verdens tilfeller, og de høyeste antallet tilfeller og dødsfall i forhold til befolkningen. Andelen TB-tilfeller som samtidig var infisert med HIV var høyest i land i Afrika-regionen; totalt sett ble 33 % av tuberkulosetilfellene estimert til å være co-infisert med HIV i denne regionen. Sør-Afrika er et av landene med det høyeste antallet hendelsestilfeller i 2011 (410 000 - 600 000), noe som gjør det til et av de 22 landene med høy byrde. Gjeldende estimater tyder på at 330 000 av hendelsene er co-infisert med HIV. Til tross for at de ble erklært en nødsituasjon i 1996 og implementeringen av Direct Observed Therapy Short Courses (DOTS), forblir tilfelledeteksjonsraten under WHO-målet på 85 %.

DOTS-strategien fremmes av WHO som det optimale programmet for å kontrollere TB-epidemien. I følge WHO er antibiotikabehandling effektiv hos omtrent 90 % av pasientene, men behandlingens varighet legger en enorm belastning på helsetjenester og pasienter slutter ofte å ta behandlingen når symptomene har blitt bedre. Dette innebærer at det er ekstremt utfordrende for TB-kontrollprogrammer å nå WHOs mål om 85 % vellykket behandling. Det antas at en forkorting av behandlingsvarigheten vil ha betydelig innvirkning på etterlevelse og behandlingsresultat. Terapeutiske alternativer er imidlertid ekstremt begrensede gitt at det har vært liten utvikling av antibiotika de siste 40 årene. Situasjonen med hensyn til antibiotikaresistent tuberkulose er betydelig verre. Nyere molekylære epidemiologiske studier har gitt overbevisende bevis på at MDR-TB i Sør-Afrika hovedsakelig er forårsaket av overføring av MDR-stammer, som demonstrert av veldokumenterte klonale utbrudd og forhøyede forekomster av primær resistens (noen steder så høy som 80 %) blant MDR-TB tilfeller.

En av de effektive midlene for å bekjempe legemiddelresistent tuberkulose er rask diagnostisering av enhver person med tuberkulose og påvisning av potensielt legemiddelresistente tuberkulosestammer i de tidlige stadiene av sykdommen. Smøremikroskopi er fortsatt den nyeste diagnostikken i mange utviklingsland, men denne metoden viser dårlig følsomhet som er ytterligere kompromittert av HIV-konfeksjon. Kulturbaserte metoder forblir gullstandarden, men er tidkrevende som ofte fører til omfattende diagnostiske forsinkelser.

WHO har bedt om å utvide tilgangen til M. tuberculosis-kultur og testing av narkotikafølsomhet (DST) som en del av WHOs globale laboratoriestrategiske plan. Følgelig skulle 50 % av verdens befolkning ha fått tilgang til kultur og sommertid tjenester innen 2010, og oppskaleringen skal være fullført innen 2015, og dekke mer enn 5 milliarder mennesker. Men selv om tilgangen til kultur- og kulturbasert sommertid kan utvides i ressurssvake omgivelser, begrenser den langsomme omløpstiden (flere uker) til kulturbasert sommertid virkningen den har på behandlingsbeslutninger og pasientresultater. Dette gjelder spesielt for HIV-infiserte tuberkulosemistenkte og barn der en behandlingsbeslutning ikke bør utsettes på grunn av rask sykdomsprogresjon og høy risiko for tidlig dødelighet.

I juni 2008 anbefalte WHO bruk av line probe assay (LPA) for rask påvisning av MDR-TB i utstrykspositive sputumprøver. Disse LPA-ene bruker polymerasekjedereaksjon (PCR) for å amplifisere områder av interesse i det mykobakterielle genomet etterfulgt av revers hybridisering til sekvensspesifikke prober. Det mest fremtredende kommersielle sommertidsproduktet er GenoType® MTBDRplus-analysen (HAIN Lifescience, GmbH, Nehren, Tyskland) for bruk i utstrykspositive sputumprøver eller kulturisolater. Begge metodene oppdager M. tuberculosis-kompleksinfeksjon samt mutasjoner som forårsaker RIF-resistens (rpoB-gen). MTBDRplus-analysen kan påvise INH-resistens ved å analysere katG-genet og inhA-promotergenregionen. Sensitiviteten og spesifisiteten for å oppdage INH- og RIF-resistens ved bruk av Genotype MTBDRplus har vist seg å være høy. I 2013 ble genotypen MTBDRsl godkjent av WHO. Denne andre linje LPA-analysen tillater påvisning av resistens mot fluorokinoloner, aminoglykosider, CAP og EMB ved å målrette mot gyrA-, rrs- og embB-genene i henholdsvis M. tuberculosis. Sensitiviteten til Genotype MTBDRsl varierer fra 75 til 91 % for påvisning av fluorokinolonresistens, 77 til 85 % for KANA-resistens, 80 til 87 % for CAP-resistens og 57 til 69 % for EMB-resistens.

Det er noen begrensninger for denne teknologien. For det første er ikke alle genotypene som gir resistens kjent, og for det andre er ikke alle DST-metoder standardiserte og varierer i ytelse. Dette kan resultere i suboptimal og varierende sensitivitet for de molekylærbaserte metodene for visse medikamenter. Det åpne rørformatet til metoden tillater også potensiell amplikonkrysskontaminering, som kan føre til feildiagnoser og påfølgende feilbehandling av pasienter. Det kreves derfor dyr infrastruktur for å gjøre det mulig å kjøre disse testene.

En alternativ diagnostikk og sommertidsløsning ble tilgjengelig i desember 2010, da WHO anbefalte bruk av Xpert®MTB/RIF (Xpert), en lukket, fullt integrert og automatisert nestet sanntids-PCR-analyse for rask og samtidig påvisning av M. tuberculosis kompleks og RIF-resistens, for bruk som den første diagnostiske testen hos TB-mistenkte med risiko for MDR-TB og HIV-assosiert TB. Metoden gjør at prøvedekontaminering, PCR og sanntidsanalyse kan skje i en enkelt engangsplastkassett. Omløpstiden er mindre enn 2 timer. Xpert fungerer godt for utstrykspositive prøver, og viser løfte om å forbedre diagnosen av utstryksnegative og ekstrapulmonale tuberkulose- og RIF-resistente tuberkuloseprøver. Dermed kan dette systemet vise seg å være spesielt nyttig i situasjoner der samtidige infeksjonsrater med HIV er høye. Imidlertid har Xpert-analysen bare en ~70 % sensitivitet for å oppdage TB i utstryksnegative prøver og gir kun informasjon om RIF-resistens. Videre, hvis testen indikerer RIF-resistens, må prøven sendes til andrelinje sommertid. Dermed går tiden som er vunnet med hurtigtesten tapt ved behovet for konvensjonelle sommertid-tester. I tillegg gir ikke testen farmakogenetisk informasjon som kan være avgjørende for formulering av et passende behandlingsregime. Nylig har WHO støttet Xpert Ultra (Ultra), etterfølgeren til Xpert®MTB/RIF. Ultra beholder sin evne til å oppdage rifampicinresistens og rapporteres å være ti ganger mer følsom enn sin Xpert®MTB/RIF-forgjenger med total kjøretid for de nesten halverte.

Xpert og MDRplus har blitt implementert i South African National Health Laboratory Service (NHLS). NHLS implementerte MTBDRplus LPA i 2008 med mål om å redusere tiden til behandlingsstart sammenlignet med kulturbasert diagnostikk. Til tross for en laboratoriebehandlingstid på <7 dager, var tiden til behandlingsstart i gjennomsnitt 55 dager når MDR-TB ble diagnostisert. Undersøkelse av årsaken til den ekstra forsinkelsen viste at laboratoriets behandlingstid ble betydelig redusert, men holdt seg på 22 dager for utstrykspositive prøver og 29 dager for utstryksnegative prøver. Dette ble forklart med det høye volumet av prøver som trengte testing og påfølgende evaluering av testene før distribusjon til klinikkene. Dette fremhever behovet for re-verktøy av diagnoselaboratoriet for raskt å behandle og spre genetisk-baserte tester. I tillegg fremhevet denne studien også behovet for å forbedre helsesystemene for å svare på raske genetiske tester. Ingen endring ble observert i tiden mellom sending av diagnoserapport og behandlingsstart (gjennomsnittlig 21 dager, uavhengig av diagnostisk metode.

Det er kjent at diagnostikk ved TB er vanskelig, men sentralt i kontrollprogrammet. Til tross for nylige fremskritt, er diagnostikk ennå ikke tilstrekkelig rask, billig og omfattende, og til og med introduksjonen av Xpert-instrumentet har ikke dramatisk redusert tid til diagnose eller antagelig pasientretensjon. I Sør-Afrika ble Xpert introdusert og oppskalert raskt i et forsøk på å ta tak i TB-epidemien, men testutstyret er sentralt plassert.

Etterforskerne foreslår en studie som implementerer Xpert®MTB/RIF og Xpert Ultra for testing av TB hos symptomatiske pasienter ved POC som potensielt kan forbedre tiden til diagnose og dermed forbedre tiden til behandlingsstart sammenlignet med sentralisert testing.