Améliorer le diagnostic et le traitement de la tuberculose grâce à la recherche fondamentale, appliquée et sur les systèmes de santé (BAR)

En 2015, l'Organisation mondiale de la santé (OMS) a estimé qu'il y avait environ 10,4 millions de nouveaux cas de tuberculose, 1,8 million de décès et 580 000 cas de tuberculose pharmacorésistante avec 1,4 million de décès dus à la tuberculose parmi le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) personnes séronégatives et 0,40 million de décès supplémentaires dus à la tuberculose associée au VIH. La Région africaine compte environ un quart des cas dans le monde et les taux de cas et de décès les plus élevés par rapport à la population. La proportion de cas de tuberculose co-infectés par le VIH était la plus élevée dans les pays de la Région africaine ; dans l'ensemble, on estime que 33 % des cas de tuberculose sont co-infectés par le VIH dans cette région. L'Afrique du Sud est l'un des pays avec le plus grand nombre de cas incidents en 2011 (410 000 - 600 000), ce qui en fait l'un des 22 pays les plus touchés. Les estimations actuelles suggèrent que 330 000 des cas incidents sont co-infectés par le VIH. Malgré la déclaration d'urgence en 1996 et la mise en œuvre de cours de courte durée sur la thérapie sous observation directe (DOTS), le taux de détection des cas reste inférieur à l'objectif de l'OMS de 85 %.

La stratégie DOTS est promue par l'OMS comme le programme optimal pour contrôler l'épidémie de tuberculose. Selon l'OMS, le traitement antibiotique est efficace chez environ 90 % des patients, cependant, la durée du traitement représente une charge énorme pour les services de santé et les patients arrêtent souvent de prendre le traitement une fois que les symptômes se sont améliorés. Cela implique qu'il est extrêmement difficile pour les programmes de lutte contre la tuberculose d'atteindre l'objectif de l'OMS de 85 % de réussite du traitement. On suppose que le raccourcissement de la durée du traitement aura un impact significatif sur l'observance ainsi que sur les résultats du traitement. Cependant, les options thérapeutiques sont extrêmement limitées étant donné qu'il y a eu peu de développement d'antibiotiques au cours des 40 dernières années. La situation en ce qui concerne la tuberculose résistante aux antibiotiques est considérablement pire. Des études épidémiologiques moléculaires récentes ont fourni des preuves convaincantes que la tuberculose multirésistante en Afrique du Sud est causée principalement par la transmission de souches multirésistantes, comme le démontrent des épidémies clonales bien documentées et des taux élevés de résistance primaire (jusqu'à 80 %) parmi Cas de TB-MR.

L'un des moyens efficaces de lutter contre la tuberculose résistante aux médicaments est le diagnostic rapide de toute personne atteinte de tuberculose et la détection de toute souche de tuberculose potentiellement résistante aux médicaments aux premiers stades de la maladie. L'examen microscopique des frottis reste le diagnostic de pointe dans de nombreux pays en développement, mais cette méthode montre une faible sensibilité qui est encore plus compromise par la co-infection par le VIH. Les méthodes basées sur la culture restent l'étalon-or, mais elles prennent du temps, ce qui entraîne souvent des retards de diagnostic importants.

L'OMS a appelé à élargir l'accès à la culture de M. tuberculosis et aux tests de sensibilité aux médicaments (DST) dans le cadre du plan stratégique mondial des laboratoires de l'OMS. Ainsi, 50 % de la population mondiale devrait avoir accès à la culture et aux services DST d'ici 2010 et la mise à l'échelle devrait être achevée d'ici 2015, couvrant plus de 5 milliards de personnes. Mais même si l'accès à la culture et aux DST basés sur la culture peut être élargi dans les milieux pauvres en ressources, le délai d'exécution lent (plusieurs semaines) des DST basés sur la culture limite son impact sur les décisions de traitement et les résultats pour les patients. Cela est particulièrement vrai pour les suspects de tuberculose infectés par le VIH et les enfants chez lesquels une décision de traitement ne doit pas être retardée en raison de la progression rapide de la maladie et du risque élevé de mortalité précoce.

En juin 2008, l'OMS a recommandé l'utilisation du test de sonde en ligne (LPA) pour la détection rapide de la TB-MR dans les échantillons d'expectorations à frottis positif. Ces LPA utilisent la réaction en chaîne par polymérase (PCR) pour amplifier les régions d'intérêt dans le génome mycobactérien, suivies d'une hybridation inverse pour séquencer des sondes spécifiques. Le produit DST commercial le plus important est le test GenoType® MTBDRplus (HAIN Lifescience, GmbH, Nehren, Allemagne) pour une utilisation dans des échantillons d'expectorations à frottis positif ou des isolats de culture. Les deux méthodes détectent l'infection par le complexe M. tuberculosis ainsi que les mutations qui provoquent la résistance au RIF (gène rpoB). Le test MTBDRplus peut détecter la résistance à l'INH en analysant le gène katG et la région du gène promoteur inhA. La sensibilité et la spécificité pour détecter la résistance à l'INH et au RIF à l'aide du Genotype MTBDRplus se sont avérées élevées. En 2013, le génotype MTBDRsl a été approuvé par l'OMS. Ce test LPA de deuxième ligne permet la détection de la résistance aux fluoroquinolones, aux aminoglycosides, au CAP et à l'EMB en ciblant les gènes gyrA, rrs et embB chez M. tuberculosis, respectivement. La sensibilité du Genotype MTBDRsl varie de 75 à 91 % pour la détection de la résistance aux fluoroquinolones, de 77 à 85 % pour la résistance au KANA, de 80 à 87 % pour la résistance au CAP et de 57 à 69 % pour la résistance à l'EMB.

Il existe certaines limites à cette technologie. D'une part, tous les génotypes conférant la résistance ne sont pas connus et d'autre part, les méthodes DST ne sont pas toutes standardisées et leurs performances varient. Cela peut entraîner des sensibilités sous-optimales et variables des méthodes moléculaires pour certains médicaments. Le format à tube ouvert de la méthode permet également une contamination croisée potentielle des amplicons, ce qui peut entraîner des diagnostics incorrects et une mauvaise gestion ultérieure des patients. Une infrastructure coûteuse est donc nécessaire pour permettre l'exécution de ces tests.

Une solution alternative de diagnostic et de DST est devenue disponible en décembre 2010, lorsque l'OMS a recommandé l'utilisation de Xpert®MTB/RIF (Xpert), un test de PCR en temps réel fermé, entièrement intégré et automatisé pour la détection rapide et simultanée de M. tuberculosis résistance complexe et RIF, à utiliser comme premier test de diagnostic chez les suspects de tuberculose à risque de tuberculose multirésistante et de tuberculose associée au VIH. La méthode permet la décontamination des échantillons, la PCR et l'analyse en temps réel dans une seule cartouche en plastique jetable. Le délai d'exécution est inférieur à 2 heures. L'Xpert fonctionne bien pour les échantillons à frottis positif et semble prometteur pour améliorer le diagnostic des échantillons de TB à frottis négatif et extrapulmonaire et de TB résistant au RIF. Ainsi, ce système peut s'avérer particulièrement utile dans les contextes où les taux de co-infection avec le VIH sont élevés. Cependant, le test Xpert n'a qu'une sensibilité d'environ 70 % pour détecter la tuberculose dans les échantillons à frottis négatif et ne fournit que des informations sur la résistance au RIF. De plus, si le test indique une résistance RIF, l'échantillon doit être envoyé pour DST de deuxième ligne. Ainsi, le temps gagné par le test rapide est perdu par la nécessité des tests DST classiques. De plus, le test ne fournit pas d'informations pharmacogénétiques qui peuvent être essentielles pour la formulation d'un schéma thérapeutique approprié. Récemment, l'OMS a approuvé Xpert Ultra (Ultra), le successeur de Xpert®MTB/RIF. Ultra conserve sa capacité à détecter la résistance à la rifampicine et serait dix fois plus sensible que son prédécesseur Xpert®MTB/RIF avec un temps d'exécution total presque divisé par deux.

Xpert et MDRplus ont été mis en œuvre avec succès dans le National Health Laboratory Service (NHLS) d'Afrique du Sud. Le NHLS a mis en œuvre MTBDRplus LPA en 2008 dans le but de réduire le délai d'initiation du traitement par rapport aux diagnostics basés sur la culture. Malgré un délai d'exécution en laboratoire de moins de 7 jours, le délai d'initiation du traitement était en moyenne de 55 jours lorsque la TB-MR a été diagnostiquée. L'examen de la cause du retard supplémentaire a montré que le délai d'exécution du laboratoire était significativement réduit mais restait à 22 jours pour les échantillons à frottis positif et à 29 jours pour les échantillons à frottis négatif. Cela s'explique par le volume élevé d'échantillons nécessitant des tests et une évaluation ultérieure des tests avant leur distribution aux cliniques. Cela met en évidence la nécessité de rééquiper le laboratoire de diagnostic pour traiter et diffuser rapidement les tests génétiques. En outre, cette étude a également souligné la nécessité d'améliorer les systèmes de santé pour répondre aux tests génétiques rapides. Aucun changement n'a été observé dans le délai entre l'envoi du rapport de diagnostic et la mise en route du traitement (21 jours en moyenne, quelle que soit la méthode de diagnostic.

On sait que le diagnostic de la tuberculose est difficile, mais central dans le programme de lutte. Malgré les progrès récents, les diagnostics ne sont pas encore suffisamment rapides, bon marché et complets et même l'introduction de l'instrument Xpert n'a pas considérablement réduit le temps de diagnostic ou vraisemblablement la rétention des patients. En Afrique du Sud, Xpert a été introduit et étendu rapidement pour tenter de lutter contre l'épidémie de tuberculose, cependant, l'équipement de test est situé au centre.

Les chercheurs proposent une étude qui met en œuvre Xpert®MTB/RIF et Xpert Ultra pour le dépistage de la tuberculose chez les patients symptomatiques au POC, ce qui pourrait potentiellement améliorer le délai de diagnostic et ainsi améliorer le délai d'initiation du traitement par rapport au dépistage centralisé.