Mejorar el diagnóstico y el tratamiento de la TB a través de la investigación básica, aplicada y de sistemas de salud (BAR)

En 2015, la Organización Mundial de la Salud (OMS) estimó que hubo aproximadamente 10,4 millones de nuevos casos de TB, 1,8 millones de muertes y 580 000 casos de TB resistente a los medicamentos con 1,4 millones de muertes por TB entre los virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) personas negativas y 0,40 millones de muertes adicionales por tuberculosis asociada al VIH. La Región de África tiene aproximadamente una cuarta parte de los casos del mundo y las tasas más altas de casos y muertes en relación con la población. La proporción de casos de tuberculosis coinfectados con el VIH fue mayor en los países de la región de África; en general, se estimó que el 33% de los casos de TB estaban coinfectados con el VIH en esta región. Sudáfrica es uno de los países con el mayor número de casos incidentes en 2011 (410 000 - 600 000), lo que lo convierte en uno de los 22 países con alta carga. Las estimaciones actuales sugieren que 330.000 de los casos incidentes están coinfectados con el VIH. A pesar de que se declaró una emergencia en 1996 y de la implementación de cursos cortos de terapia de observación directa (DOTS), la tasa de detección de casos se mantiene por debajo del objetivo de la OMS del 85%.

La estrategia DOTS es promovida por la OMS como el programa óptimo para el control de la epidemia de TB. Según la OMS, el tratamiento con antibióticos es eficaz en aproximadamente el 90 % de los pacientes; sin embargo, la duración del tratamiento supone una enorme carga para los servicios de atención de la salud y, a menudo, los pacientes dejan de tomar el tratamiento una vez que los síntomas han mejorado. Esto implica que es extremadamente difícil para los programas de control de la TB alcanzar el objetivo de la OMS del 85 % de tratamientos exitosos. Se plantea la hipótesis de que acortar la duración del tratamiento tendrá un impacto significativo en la adherencia y en el resultado del tratamiento. Sin embargo, las opciones terapéuticas son extremadamente limitadas dado que ha habido poco desarrollo de antibióticos en los últimos 40 años. La situación con respecto a la TB resistente a los antibióticos es considerablemente peor. Estudios epidemiológicos moleculares recientes han proporcionado pruebas convincentes de que la TB-MDR en Sudáfrica es causada principalmente por la transmisión de cepas MDR, como lo demuestran los brotes clonales bien documentados y las tasas elevadas de resistencia primaria (en algunos lugares de hasta el 80%) entre casos de TB-MDR.

Uno de los medios efectivos para combatir la TB resistente a los medicamentos es el diagnóstico rápido de cualquier persona con TB y la detección de cualquier cepa de TB potencialmente resistente a los medicamentos en las primeras etapas de la enfermedad. La microscopía de frotis sigue siendo el diagnóstico de vanguardia en muchos países en desarrollo, pero este método muestra poca sensibilidad que se ve comprometida aún más por la coinfección por el VIH. Los métodos basados ​​en cultivos siguen siendo el estándar de oro, pero consumen mucho tiempo y a menudo provocan grandes retrasos en el diagnóstico.

La OMS ha pedido que se amplíe el acceso al cultivo de M. tuberculosis y las pruebas de susceptibilidad a los medicamentos (DST) como parte del plan estratégico de laboratorio global de la OMS. En consecuencia, el 50% de la población mundial debería haber obtenido acceso a los servicios de cultura y DST para 2010 y la ampliación debería completarse para 2015, cubriendo a más de 5 mil millones de personas. Pero incluso si el acceso a la cultura y la DST basada en la cultura se puede ampliar en entornos de escasos recursos, el lento tiempo de respuesta (varias semanas) de la DST basada en la cultura limita el impacto que tiene en las decisiones de tratamiento y los resultados de los pacientes. Esto es especialmente cierto para los sospechosos de TB infectados por el VIH y los niños en los que no se debe retrasar una decisión de tratamiento debido a la rápida progresión de la enfermedad y el alto riesgo de mortalidad temprana.

En junio de 2008, la OMS recomendó el uso del ensayo de sonda lineal (LPA) para la detección rápida de MDR-TB en muestras de esputo con baciloscopía positiva. Estos LPA utilizan la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para amplificar regiones de interés en el genoma micobacteriano seguido de hibridación inversa para secuenciar sondas específicas. El producto DST comercial más destacado es el ensayo GenoType® MTBDRplus (HAIN Lifescience, GmbH, Nehren, Alemania) para uso en muestras de esputo con baciloscopía positiva o cultivos aislados. Ambos métodos detectan la infección por el complejo M. tuberculosis, así como las mutaciones que provocan la resistencia a RIF (gen rpoB). El ensayo MTBDRplus puede detectar la resistencia a la INH analizando el gen katG y la región del gen promotor inhA. Se ha demostrado que la sensibilidad y la especificidad para detectar la resistencia a la INH y la RIF con Genotype MTBDRplus son altas. En 2013, el Genotipo MTBDRsl fue aprobado por la OMS. Este ensayo LPA de segunda línea permite la detección de resistencia a las fluoroquinolonas, aminoglucósidos, CAP y EMB dirigiéndose a los genes gyrA, rrs y embB en M. tuberculosis, respectivamente. La sensibilidad del Genotype MTBDRsl varía del 75 al 91 % para la detección de resistencia a las fluoroquinolonas, del 77 al 85 % para la resistencia a KANA, del 80 al 87 % para la resistencia a CAP y del 57 al 69 % para la resistencia a EMB.

Hay algunas limitaciones a esta tecnología. En primer lugar, no se conocen todos los genotipos que confieren resistencia y, en segundo lugar, los métodos DST no están todos estandarizados y varían en su rendimiento. Esto puede resultar en sensibilidades subóptimas y variables de los métodos moleculares para ciertos medicamentos. El formato de tubo abierto del método también permite la posible contaminación cruzada de amplicones, lo que puede dar lugar a diagnósticos incorrectos y al consiguiente mal manejo de los pacientes. Por lo tanto, se requiere una infraestructura costosa para permitir que se ejecuten estas pruebas.

Una solución alternativa de diagnóstico y DST estuvo disponible en diciembre de 2010, cuando la OMS recomendó el uso de Xpert®MTB/RIF (Xpert), un ensayo de PCR en tiempo real anidado cerrado, totalmente integrado y automatizado para la detección rápida y simultánea de M. tuberculosis complejo y resistente a RIF, para su uso como primera prueba diagnóstica en sospechosos de TB en riesgo de TB-MDR y TB asociada al VIH. El método permite la descontaminación de muestras, la PCR y el análisis en tiempo real dentro de un solo cartucho de plástico desechable. El tiempo de respuesta es de menos de 2 horas. El Xpert funciona bien con muestras con frotis positivo y se muestra prometedor para mejorar el diagnóstico de muestras con frotis negativo y TB extrapulmonar y TB resistente a RIF. Por lo tanto, este sistema puede resultar especialmente útil en entornos donde las tasas de coinfección con el VIH son altas. Sin embargo, el ensayo Xpert solo tiene una sensibilidad de ~70 % para detectar TB en muestras con frotis negativo y solo proporciona información sobre la resistencia a la RIF. Además, si la prueba indica resistencia a RIF, la muestra debe enviarse para DST de segunda línea. Así, el tiempo ganado por la prueba rápida se pierde por la necesidad de pruebas DST convencionales. Además, la prueba no proporciona información farmacogenética que pueda ser esencial para la formulación de un régimen de tratamiento adecuado. Recientemente, la OMS ha respaldado Xpert Ultra (Ultra), el sucesor de Xpert®MTB/RIF. Ultra conserva su capacidad para detectar la resistencia a la rifampicina y se informa que es diez veces más sensible que su predecesor Xpert®MTB/RIF con un tiempo de ejecución total para casi la mitad.

Xpert y MDRplus se han implementado con éxito en el Servicio Nacional de Laboratorios de Salud de Sudáfrica (NHLS). El NHLS implementó MTBDRplus LPA en 2008 con el objetivo de reducir el tiempo de inicio del tratamiento en comparación con los diagnósticos basados ​​en cultivos. A pesar de un tiempo de respuesta de laboratorio de <7 días, el tiempo de inicio del tratamiento fue en promedio de 55 días cuando se diagnosticó la TB-MDR. El examen de la causa de la demora adicional mostró que el tiempo de respuesta del laboratorio se redujo significativamente, pero se mantuvo en 22 días para las muestras con baciloscopía positiva y 29 días para las muestras con baciloscopía negativa. Esto se explica por el alto volumen de muestras que necesitan análisis y posterior evaluación de las pruebas antes de su distribución a las clínicas. Esto destaca la necesidad de reequipar el laboratorio de diagnóstico para procesar y difundir rápidamente las pruebas genéticas. Además, este estudio también destacó la necesidad de mejorar los sistemas de salud para responder a las pruebas genéticas rápidas. No se observó ningún cambio en el tiempo entre el envío del informe diagnóstico y el inicio del tratamiento (21 días de media, independientemente del método de diagnóstico).

Se sabe que el diagnóstico de la TB es difícil, pero fundamental para el programa de control. A pesar de los avances recientes, los diagnósticos aún no son lo suficientemente rápidos, económicos y completos, e incluso la introducción del instrumento Xpert no ha reducido drásticamente el tiempo de diagnóstico o, presumiblemente, la retención de pacientes. En Sudáfrica, se introdujo Xpert y se amplió rápidamente en un intento de abordar la epidemia de TB; sin embargo, el equipo de prueba está ubicado en el centro.

Los investigadores proponen un estudio que implementa Xpert®MTB/RIF y Xpert Ultra para la prueba de TB en pacientes sintomáticos en el POC, lo que podría mejorar potencialmente el tiempo hasta el diagnóstico y, por lo tanto, mejorar el tiempo hasta el inicio del tratamiento en comparación con las pruebas centralizadas.