Verbetering van de diagnose en behandeling van tbc door middel van fundamenteel, toegepast en gezondheidssysteemonderzoek (BAR)

In 2015 schatte de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) dat er naar schatting 10,4 miljoen nieuwe gevallen van tuberculose waren, 1,8 miljoen doden en 580.000 gevallen van resistente tuberculose met 1,4 miljoen doden door tuberculose onder het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). negatieve mensen, en nog eens 0,40 miljoen sterfgevallen als gevolg van hiv-geassocieerde tuberculose. De Afrikaanse regio heeft ongeveer een kwart van de gevallen in de wereld en de hoogste percentages gevallen en sterfgevallen in verhouding tot de bevolking. Het aandeel tbc-gevallen met hiv-co-infectie was het hoogst in landen in de Afrikaanse regio; in totaal werd geschat dat 33% van de tbc-gevallen in deze regio samen met hiv was geïnfecteerd. Zuid-Afrika is een van de landen met het hoogste aantal incidentgevallen in 2011 (410.000 - 600.000), waarmee het een van de 22 landen met een hoge ziektelast is. Huidige schattingen suggereren dat 330.000 van de incidentgevallen co-geïnfecteerd zijn met HIV. Ondanks de noodtoestand in 1996 en de implementatie van Direct Observed Therapy Short-cursussen (DOTS), blijft het detectiepercentage van gevallen onder de WHO-doelstelling van 85%.

De DOTS-strategie wordt gepromoot door de WHO als het optimale programma om de tbc-epidemie onder controle te krijgen. Volgens de WHO is antibiotische behandeling effectief bij ongeveer 90% van de patiënten, maar de duur van de behandeling vormt een enorme belasting voor de gezondheidszorg en patiënten stoppen vaak met het gebruik van de behandeling zodra de symptomen zijn verbeterd. Dit betekent dat het voor tbc-bestrijdingsprogramma's een grote uitdaging is om de WHO-doelstelling van 85% succesvolle behandeling te halen. Er wordt verondersteld dat het verkorten van de duur van de behandeling een significante invloed zal hebben op de therapietrouw en het behandelresultaat. De therapeutische opties zijn echter uiterst beperkt, aangezien er de afgelopen 40 jaar weinig antibiotica zijn ontwikkeld. De situatie met betrekking tot antibioticaresistente tbc is aanzienlijk slechter. Recente moleculaire epidemiologische studies hebben overtuigend bewijs geleverd dat MDR-tbc in Zuid-Afrika voornamelijk wordt veroorzaakt door de overdracht van MDR-stammen, zoals blijkt uit goed gedocumenteerde uitbraken van klonen en verhoogde percentages primaire resistentie (in sommige plaatsen wel 80%) onder MDR-tbc gevallen.

Een van de effectieve middelen om resistente tuberculose te bestrijden, is de snelle diagnose van elke persoon met tuberculose en de detectie van mogelijk resistente tuberculosestammen in de vroege stadia van de ziekte. Uitstrijkjesmicroscopie blijft de state-of-the-art diagnostiek in veel ontwikkelingslanden, maar deze methode vertoont een slechte gevoeligheid die verder wordt aangetast door co-infectie met HIV. Op cultuur gebaseerde methoden blijven de gouden standaard, maar zijn tijdrovend en leiden vaak tot uitgebreide diagnostische vertragingen.

De WHO heeft opgeroepen tot uitbreiding van de toegang tot M. tuberculosis-kweek en testen op geneesmiddelgevoeligheid (DST) als onderdeel van het wereldwijde strategisch plan voor laboratoria van de WHO. Dienovereenkomstig zou tegen 2010 50% van de wereldbevolking toegang moeten hebben tot cultuur en DDB-diensten en zou de opschaling tegen 2015 voltooid moeten zijn, waarbij meer dan 5 miljard mensen betrokken zouden zijn. Maar zelfs als de toegang tot cultuur en cultuurgebaseerde zomertijd kan worden uitgebreid in omgevingen met weinig middelen, beperkt de trage doorlooptijd (enkele weken) van cultuurgebaseerde zomertijd de impact die het heeft op behandelbeslissingen en patiëntresultaten. Dit geldt met name voor hiv-geïnfecteerde tbc-verdachten en kinderen bij wie een behandelingsbeslissing niet mag worden uitgesteld vanwege de snelle progressie van de ziekte en het hoge risico op vroege sterfte.

In juni 2008 adviseerde de WHO het gebruik van line probe assay (LPA) voor snelle detectie van MDR-tbc in uitstrijkjes met positief sputum. Deze LPA's gebruiken polymerasekettingreactie (PCR) om van belang zijnde gebieden in het mycobacteriële genoom te amplificeren, gevolgd door omgekeerde hybridisatie met sequentiespecifieke sondes. Het meest prominente commerciële DST-product is de GenoType® MTBDRplus-assay (HAIN Lifescience, GmbH, Nehren, Duitsland) voor gebruik in uitstrijk-positieve sputummonsters of kweekisolaten. Beide methoden detecteren M. tuberculosis-complexinfectie evenals mutaties die RIF-resistentie veroorzaken (rpoB-gen). De MTBDRplus-assay kan INH-resistentie detecteren door het katG-gen en het inhA-promotergengebied te analyseren. De gevoeligheid en specificiteit om INH- en RIF-resistentie te detecteren met behulp van het Genotype MTBDRplus is hoog gebleken. In 2013 werd het Genotype MTBDRsl goedgekeurd door de WHO. Deze tweedelijns LPA-assay maakt de detectie mogelijk van resistentie tegen fluorchinolonen, aminoglycosiden, CAP en EMB door zich te richten op respectievelijk de gyrA-, rrs- en embB-genen in M. tuberculosis. De gevoeligheid van het Genotype MTBDRsl varieert van 75 tot 91% voor detectie van fluorochinolonresistentie, 77 tot 85% voor KANA-resistentie, 80 tot 87% voor CAP-resistentie en 57 tot 69% voor EMB-resistentie.

Er zijn enkele beperkingen aan deze technologie. Ten eerste zijn niet alle genotypen die resistentie verlenen bekend en ten tweede zijn DST-methoden niet allemaal gestandaardiseerd en variëren ze in hun prestaties. Dit kan resulteren in suboptimale en variabele gevoeligheden van de moleculaire methoden voor bepaalde geneesmiddelen. Het open buisformaat van de methode zorgt ook voor mogelijke kruisbesmetting met amplicon, wat kan leiden tot onjuiste diagnoses en vervolgens tot wanbeheer van patiënten. Er is dus dure infrastructuur nodig om deze tests uit te voeren.

Een alternatieve diagnose- en DST-oplossing kwam beschikbaar in december 2010, toen de WHO het gebruik van Xpert®MTB/RIF (Xpert) aanbeveelde, een gesloten, volledig geïntegreerde en geautomatiseerde geneste real-time PCR-assay voor snelle en gelijktijdige detectie van M. tuberculosis complex en RIF-resistentie, voor gebruik als de eerste diagnostische test bij tbc-verdachten die risico lopen op MDR-tbc en hiv-geassocieerde tbc. De methode maakt monsterontsmetting, PCR en real-time analyse mogelijk binnen een enkele plastic wegwerpcartridge. De doorlooptijd is minder dan 2 uur. De Xpert presteert goed voor uitstrijk-positieve monsters en is veelbelovend voor het verbeteren van de diagnose van uitstrijk-negatieve en extrapulmonale tbc- en RIF-resistente tbc-specimens. Dit systeem kan dus vooral nuttig zijn in omgevingen waar de co-infectiepercentages met HIV hoog zijn. De Xpert-assay heeft echter slechts een gevoeligheid van ~70% voor het detecteren van tbc in uitstrijkjes-negatieve monsters en geeft alleen informatie over RIF-resistentie. Bovendien, als de test RIF-resistentie aangeeft, moet het monster worden verzonden voor tweedelijns zomertijd. De door de sneltest gewonnen tijd gaat dus verloren door de noodzaak van conventionele zomertijdtesten. Bovendien geeft de test geen farmacogenetische informatie die essentieel kan zijn voor het formuleren van een geschikt behandelingsregime. Onlangs heeft de WHO Xpert Ultra (Ultra) goedgekeurd, de opvolger van Xpert®MTB/RIF. Ultra behoudt zijn vermogen om rifampicineresistentie te detecteren en is naar verluidt tien keer gevoeliger dan zijn Xpert®MTB/RIF-voorganger met een totale looptijd van bijna de helft.

Xpert en MDRplus zijn met succes geïmplementeerd in de South African National Health Laboratory Service (NHLS). De NHLS implementeerde MTBDRplus LPA in 2008 met als doel de tijd tot de start van de behandeling te verkorten in vergelijking met op cultuur gebaseerde diagnostiek. Ondanks een doorlooptijd in het laboratorium van <7 dagen, was de tijd tot aanvang van de behandeling gemiddeld 55 dagen toen MDR-tbc werd gediagnosticeerd. Onderzoek naar de oorzaak van de extra vertraging toonde aan dat de doorlooptijd van het laboratorium aanzienlijk was verkort, maar bleef op 22 dagen voor uitstrijk-positieve monsters en 29 dagen voor uitstrijk-negatieve monsters. Dit werd verklaard door het grote aantal monsters dat getest moest worden en de daaropvolgende evaluatie van de tests voordat ze naar de klinieken werden gestuurd. Dit benadrukt de noodzaak van herinrichting van het diagnostisch laboratorium om snel genetische tests te verwerken en te verspreiden. Bovendien benadrukte deze studie ook de noodzaak om de gezondheidsstelsels te verbeteren om te reageren op snelle genetische tests. Er werd geen verandering waargenomen in de tijd tussen het versturen van het diagnostisch rapport en het starten van de behandeling (gemiddeld 21 dagen, ongeacht de diagnostische methode).

Het is bekend dat diagnostiek bij tbc moeilijk is, maar centraal staat in het bestrijdingsprogramma. Ondanks de recente vooruitgang is de diagnostiek nog niet snel, goedkoop en uitgebreid genoeg, en zelfs de introductie van het Xpert-instrument heeft de tijd tot diagnose of vermoedelijk het behoud van patiënten niet drastisch verminderd. In Zuid-Afrika werd Xpert geïntroduceerd en snel opgeschaald in een poging de tbc-epidemie aan te pakken, maar de testapparatuur staat centraal.

De onderzoekers stellen een studie voor die Xpert®MTB/RIF en Xpert Ultra implementeert voor het testen van tbc bij symptomatische patiënten op de POC, wat mogelijk de tijd tot diagnose zou kunnen verbeteren en dus de tijd tot het starten van de behandeling zou kunnen verbeteren in vergelijking met gecentraliseerde testen.