Sammenlignende effektivitet av Dapagliflozin versus DPP-4-hemmere (DARWIN-FUP)

Bakgrunn og begrunnelse Natrium-glukose co-transporter-2-hemmere (SGLT2i) har blitt tilgjengelig for behandling av type 2 diabetes (T2D) i USA i april 2013 (canagliflozin), januar 2014 (dapagliflozin) og august 2014 (empagliflozin) . I Italia fikk førsteklasses dapagliflozin markedsføringstillatelse i mars 2015. SGLT2i senker glukosenivåene ved å øke utskillelsen av glukose i urinen. I sin tur resulterer glykosuri i en betydelig reduksjon av kroppsvekt og er ledsaget av osmotisk diurese og reduksjon i blodtrykk. I det kliniske utviklingsprogrammet for fase III før markedsføring, ble dapagliflozin evaluert versus placebo som monoterapi eller som tillegg til metformin, sulfonylurea, DPP-4i eller insulin, og versus aktive komparatorer (monoterapi versus metformin, eller tillegg til metformin versus sulfonylurea eller DPP-4i). I metaanalyser reduserte dapagliflozin 10 mg HbA1c med 0,5-0,7 % sammenlignet med placebo ved 24 uker, var ikke dårligere enn glipizid og saksagliptin, og viste totalt sett vedvarende glukosesenkende effekter over perioder på 48-102 uker. I de fleste dapagliflozin fase III RCT ble kroppsvekten redusert med 2-3 kg og en konsekvent reduksjon på ca. 3-4 mm Hg i systolisk blodtrykk ble observert sammenlignet med andre glukosesenkende medisiner. I en fase III RCT med innledende 52 ukers varighet ga dapagliflozin sammenlignet med glipizid en vedvarende systolisk blodtrykksreduksjon opp til 4 års forlengelse. Dapagliflozin fase III RCT rapporterer også konsekvent en økning i HDL-kolesterol med ca. 0,1 mmol/l, men med en mild økning i LDL-kolesterol. En studie dedikert til å utforske effekten av dapagliflozin på HDL-funksjonen klarte imidlertid ikke å identifisere noen signifikant effekt.

På grunn av glykemiske og ekstraglykemiske effekter er SGLT2i derfor ideelle andrelinjemidler for behandling av pasienter med T2D, som ofte er overvektige/fedme og påvirket av arteriell hypertensjon. Faktisk, i EMPA-REG Outcome-studien og i CANVAS-programmet, ble det rapportert en signifikant reduksjon i risikoen for alvorlige kardiovaskulære hendelser (MACE) og sykehusinnleggelse for hjertesvikt blant pasienter randomisert til henholdsvis empagliflozin eller canagliflozin versus de som ble randomisert til placebo. Empagliflozin reduserte også kardiovaskulær død og død uansett årsak, mens effekten av canagliflozin på dødelighet ikke var statistisk signifikant og kanagliflozin ga en signifikant 2 ganger økt risiko for amputasjoner. Mens den kardiovaskulære utfallsprøven for dapagliflozin fortsatt pågår, bekreftet en retrospektiv studie fra den virkelige verden utført i USA og Europa at SGLT2i som klasse kan forbedre kardiovaskulære utfall, inkludert MACE, sykehusinnleggelse for hjertesvikt og død. I tillegg viste både EMPA-REG Outcome-studien og CANVAS-programmet at henholdsvis empagliflozin og canagliflozin hadde betydelige nyrebeskyttende effekter. Basert på disse dataene er det store løfter og økende bevis for at SGLT2i hjelper til med den omfattende håndteringen av T2D, med det endelige målet å utsette komplikasjoner.

RCT-er innen diabetesfeltet har begrensninger som ligger i det faktum at design, setting og pasientkarakteristikker kan være dårlig overførbare til klinisk praksis. Dermed verdsettes bevis fra studier som bruker virkelige data i økende grad. RCT-er registrerer et begrenset antall høyt utvalgte, relativt unge deltakere, som er svært godt motiverte og kompatible, utdannet om sykdommen og instruert i narkotikabruk, for det meste fri for komorbide tilstander, og regelmessig fulgt opp. På den andre siden inneholder den virkelige verden alle pasienter som kan motta et gitt legemiddel, uavhengig av alder, utdanning, compliance, samtidige medisiner og komorbiditeter, og som følges i henhold til lokal praksis, ofte med ressursbegrensninger.

En rekke virkelige studier av dapagliflozin er igangsatt i flere land. For å forstå hvordan dapagliflozin kan forbedre vanskelige utfall i klinisk praksis, er det først viktig å beskrive de kliniske egenskapene til pasienter på det tidspunktet de starter stoffet. For eksempel, en studie utført blant allmennleger og diabetologer i Tyskland hadde som mål å evaluere de kliniske egenskapene til pasienter som bruker dapagliflozin: sammenlignet med pasienter på andre glukosesenkende medisiner: dapagliflozinbrukere var yngre, oftere menn, hadde lignende diabetesvarighet, men høyere baseline HbA1c. For det andre kan studier i den virkelige verden evaluere effektiviteten på glykemiske og ekstraglykemiske endepunkter. Blant 1169 T2D-pasienter startet på dapagliflozin i Tyskland, hvorav 77 % ble fulgt av primærleger, falt HbA1c med 0,8 % etter 3 og 6 måneder, kroppsvekten gikk ned med 2,2-2,5 kg og systolisk blodtrykk med 2,2-2,3 mm Hg . I denne typen studier er det teoretisk mulig å søke etter kliniske karakteristika ved baseline som modulerer dapagliflozins effektivitet. Interessant nok, bortsett fra baseline HbA1c, var det å bli fulgt av en diabetolog assosiert med større glykemisk forbedring enn å bli fulgt av primærleger i Tyskland. Når det gjelder bakgrunnsmedisiner, rapporterte en observasjonsstudie utført i Spania at den glykemiske forbedringen ved 6 og 12 måneder var lavere når dapagliflozin ble initiert hos pasienter på et regime som inneholder GLP-1RA enn hos pasienter på et regime som ikke inneholder GLP-RA. En retrospektiv kartoversiktsstudie på indiske pasienter med ukontrollert T2D på insulinbehandling (baseline HbA1c 10,3 %) fant at initiering av dapagliflozin ble fulgt av en reduksjon i HbA1c med gjennomsnittlig 2,1 % og av kroppsvekt med 2,1 kg, med et betydelig insulinnivå. -sparende effekter på opptil 20 % av den første dosen.

Til slutt, i land der det er mulig å koble registre over resepter, krav, sykehusinnleggelser og dødsårsaker, kan verdifulle studier i den virkelige verden levere data om harde endepunkter hos pasienter som er utsatt for forskjellige medisiner. En retrospektiv studie utført i Sverige og sammenlignet 2047 pasienter startet med dapagliflozin versus 4094 matchede pasienter startet med insulin i løpet av 2013 til 2014 rapporterte en 56 % reduksjon av dødelighet av alle årsaker og en 49 % reduksjon i fatale og ikke-dødelige kardiovaskulære hendelser blant dapagliflozinbrukere. I tillegg viser databasen Health Improvement Network (THIN), som er basert på en retrospektiv innsamling av allmennpraksisdata i Storbritannia, at risikoen for død blant 4444 pasienter eksponert for dapagliflozin var omtrent 50 % betydelig lavere enn risikoen for død. blant 17 680 ikke-eksponerte pasienter. Til slutt viste resultatene fra den multinasjonale CVD-Real-studien en 39 % lavere risiko for sykehusinnleggelse for hjertesvikt og en 51 % lavere risiko for død blant ca. 150 000 pasienter startet på SGLT2i (mer enn 90 % av dem tok dapagliflozin i europeiske land) enn blant 150 000 matchede pasienter startet på en annen glukosesenkende medisin.

Så langt har virkelige studier av dapagliflozin i vid utstrekning bekreftet de glykemiske og ekstraglykemiske effektene som er observert i RCT-er og gitt første bevis for beskyttelse mot kardiovaskulær sykdom og dødelighet. Dessverre har de fleste store retrospektive virkelige studier på harde utfall blitt utført ved å koble sammen ulike typer administrative databaser, men mangler vanligvis flere detaljer om HbA1c, kroppsvekt og lipidprofil ved baseline og hvordan de endrer seg over tid.

DARWIN-T2D-studien var en landsomfattende real-word-studie designet for å beskrive baseline-karakteristikkene til pasienter som startet dapagliflozin ved italienske diabetespoliklinikker. Med utgangspunkt i DARWIN-T2D-studien foreslår vi her en retrospektiv longitudinell komparativ vurdering av effekten av dapagliflozin versus DPP-4i på kombinerte effektendepunkter.

Forskningshypotese På grunn av deres glykemiske og ekstraglykemiske effekter, er SGLT2i i ferd med å bli ideelle andrelinjemidler for behandling av T2D. Imidlertid er SGLT2i ikke blottet for bivirkninger. På grunn av glykosuri øker SGLT2i risikoen for kjønnsorgan-urinveisinfeksjoner (GUTI) og kan favorisere dehydrering eller volummangel, spesielt hos pasienter som tar diuretika [22]. I tillegg kan SGLT2i utløse diabetisk ketoacidose (DKA), spesielt når det brukes off-label i type 1-diabetes eller hos T2D-pasienter med dårlig betacellefunksjon. Basert på de endelige resultatene av CANVAS-programmet ble det dessuten lagt til en advarsel i boks på canagliflozin-etiketten angående en økning i risikoen for amputasjoner. Av disse grunner, selv om de kardiovaskulære fordelene med SGLT2i er tydelig avgrenset, kan deres utbredte bruk som andrelinjemidler bestrides av andre orale glukosesenkende medisiner som oppfattes å ha en mer nøytral sikkerhetsprofil, nemlig DPP-4-hemmere ( DPP-4i). DPP-4i som en klasse senker HbA1c med 0,5-0,7 % og har små eller ingen effekter på kroppsvekt, blodtrykk og lipidprofil. I tillegg viste tre store RCT ingen fordeler med sitagliptin, saksagliptin og alogliptin på kardiovaskulære utfall, med et isolert signal om at saksagliptin kan øke risikoen for sykehusinnleggelse for hjertesvikt.

Viktigere, en sub-analyse av CVD-Real retrospektive studie har vist at dapagliflozin sammenlignet med DPP4i er assosiert med lavere risiko for kardiovaskulære hendelser og dødelighet av alle årsaker.

Derfor tar det nåværende studieforslaget sikte på å gi virkelige data om den komparative effektiviteten til SGLT2i versus DPP-4i på et sammensatt endepunkt av HbA1c, kroppsvekt og blodtrykksreduksjon. Studien har potensial til å demonstrere flere fordeler med SGLT2i i rutinemessig klinisk praksis, sammenlignet med DPP-4i, som oppfattes som tryggere, men som stort sett er blottet for ekstraglykemiske effekter. Vi antar at dapagliflozin er overlegen DPP-4i når det gjelder å oppnå et sammensatt endepunkt av HbA1c, kroppsvekt og blodtrykksreduksjon.

Nytte/risiko og etisk vurdering Det er ingen pasientrisiko forbundet med denne retrospektive protokollen. I Italia er retrospektive studier utført på databaseuttrukket anonymiserte poster ikke underlagt etisk godkjenning. Protokollen må bare meldes til den kompetente etiske komiteen (se Determina AIFA 20/03/2008). Fordelen er tydelig når det gjelder generering av tilleggsdata, til slutt utfordrende resultater av kliniske studier og fremskaffelse av nye hypoteser.

Studiemål

Primært mål Hovedmålet med studien er å sammenligne effekten av SGLT2i dapagliflozin versus DPP-4i på et kombinert endepunkt som består av samtidige endringer i HbA1c, kroppsvekt og systolisk blodtrykk.

Sekundære eksplorative mål Å sammenligne variasjoner i den totale komplikasjonsbyrden under behandling med dapagliflozin versus DPP-4i, definert som ny forekomst eller forverring av mikroangiopati og ny forekomst eller forverring av makroangiopati.