A dapagliflozin és a DPP-4 gátlók összehasonlító hatékonysága (DARWIN-FUP)

Háttér és indoklás A nátrium-glükóz kotranszporter-2 gátlók (SGLT2i) elérhetővé váltak a 2-es típusú cukorbetegség (T2D) kezelésére az Egyesült Államokban 2013 áprilisában (kanagliflozin), 2014 januárjában (dapagliflozin) és 2014 augusztusában (empagliflozin). . Olaszországban az első osztályú dapagliflozin 2015 márciusában kapott forgalomba hozatali engedélyt. Az SGLT2i csökkenti a glükózszintet azáltal, hogy fokozza a vizelettel történő glükózkiválasztást. A glikozuria viszont jelentős testtömeg-csökkenést eredményez, és ozmotikus diurézissel és vérnyomáscsökkenéssel jár. A forgalomba hozatal előtti III. fázisú klinikai fejlesztési programban a dapagliflozint placebóval szemben monoterápiaként vagy metformin, szulfonilurea, DPP-4i vagy inzulin kiegészítéseként, valamint aktív összehasonlító szerekkel (monoterápia versus metformin vagy metformin kiegészítéseként) értékelték. szulfonilureával vagy DPP-4i-vel szemben). A metaanalízisek szerint a 10 mg dapagliflozin 0,5-0,7%-kal csökkentette a HbA1c-t a placebóhoz képest a 24. héten nem volt rosszabb, mint a glipizid és a szaxagliptin, és összességében tartós glükózcsökkentő hatást mutatott a 48-102 hetes időszakokban. A legtöbb dapagliflozin III. fázisú RCT-ben a testtömeg 2-3 kg-mal csökkent, és a szisztolés vérnyomás következetes, körülbelül 3-4 Hgmm-es csökkenése volt megfigyelhető más glükózcsökkentő gyógyszerekkel összehasonlítva. A kezdeti, 52 hetes időtartamú III. fázisú RCT-ben a dapagliflozin a glipizidhez képest tartós szisztolés vérnyomáscsökkenést eredményezett a 4 éves meghosszabbításig. A dapagliflozin III. fázisú RCT-k szintén folyamatosan a HDL-koleszterinszint körülbelül 0,1 mmol/l-es növekedéséről számolnak be, bár az LDL-koleszterin enyhe emelkedésével jár. Egy tanulmány azonban, amely a dapagliflozin HDL-funkcióra gyakorolt ​​hatásának feltárására irányult, nem mutatott ki jelentős hatást.

Így glikémiás és extraglikémiás hatásainak köszönhetően az SGLT2i ideális második vonalbeli szerek a T2D-ben szenvedő betegek kezelésére, akik gyakran túlsúlyosak/elhízottak és artériás hipertóniában szenvednek. Valójában az EMPA-REG Outcome vizsgálatban és a CANVAS programban a súlyos nemkívánatos kardiovaszkuláris események (MACE) és a szívelégtelenség miatti kórházi kezelés kockázatának szignifikáns csökkenéséről számoltak be az empagliflozinra vagy kanagliflozinra randomizált betegeknél, szemben a véletlenszerűen besorolt ​​betegekkel. placebo. Az empagliflozin emellett csökkentette a kardiovaszkuláris halálozást és bármilyen okból bekövetkezett halálozást, míg a kanagliflozin mortalitásra gyakorolt ​​hatása nem volt statisztikailag szignifikáns, és a kanagliflozin szignifikánsan kétszeresére növelte az amputációk kockázatát. Míg a dapagliflozinra vonatkozó kardiovaszkuláris kimenetelű vizsgálat még folyamatban van, egy, az Egyesült Államokban és Európában végzett retrospektív, valós világban végzett tanulmány megerősítette, hogy az SGLT2i mint osztály javíthatja a kardiovaszkuláris kimeneteleket, beleértve a MACE-t, a szívelégtelenség és a halál miatti kórházi kezelést. Ezenkívül mind az EMPA-REG Outcome vizsgálat, mind a CANVAS program kimutatta, hogy az empagliflozin és a kanagliflozin jelentős vesevédő hatást fejt ki. Ezekre az adatokra alapozva nagy ígéret és egyre több bizonyíték támasztja alá, hogy az SGLT2i segít a T2D átfogó kezelésében, amelynek végső célja a szövődmények késleltetése.

A diabétesz területén végzett RCT-k korlátai abból fakadnak, hogy a tervezés, a beállítás és a páciens jellemzői rosszul átültethetők a klinikai gyakorlatba. Így a valós világból származó adatokat használó tanulmányokból származó bizonyítékok egyre inkább felértékelődnek. Az RCT-k korlátozott számban vesznek részt magasan kiválasztott, viszonylag fiatal résztvevőkben, akik nagyon jól motiváltak és engedelmesek, tanultak a betegségről és kábítószer-használati oktatásban részesültek, többnyire mentesek a társbetegségektől, és rendszeresen ellenőrzik őket. A másik oldalon a való világ minden olyan beteget tartalmaz, aki egy adott gyógyszert kaphat, életkorától, iskolai végzettségétől, megfelelőségétől, egyidejű gyógyszerszedésétől és társbetegségeitől függetlenül, és akit a helyi gyakorlat szerint követnek, gyakran erőforrás-korlátokkal.

A dapagliflozinnal kapcsolatban számos valós tanulmányt indítottak több országban. Annak megértéséhez, hogy a dapagliflozin hogyan javíthatja a nehéz eredményeket a klinikai gyakorlatban, először is fontos leírni a betegek klinikai jellemzőit abban az időben, amikor elkezdik a gyógyszer szedését. Például egy németországi általános orvosok és diabetológusok körében végzett vizsgálat célja a dapagliflozint használó betegek klinikai jellemzőinek értékelése volt: összehasonlítva más glükózcsökkentő gyógyszert szedő betegekkel: a dapagliflozint használók fiatalabbak, gyakrabban férfiak, hasonló cukorbetegségben szenvedtek, de magasabb. kiindulási HbA1c. Másodszor, a valós világban végzett vizsgálatok értékelhetik a glikémiás és extraglikémiás végpontok hatékonyságát. A németországi 1169 dapagliflozinnal kezdett T2D-beteg közül, akiknek 77%-át az alapellátásban dolgozó orvosok követték, a HbA1c 0,8%-kal csökkent 3 és 6 hónapos korban, a testtömeg 2,2-2,5 kg-mal, a szisztolés vérnyomás pedig 2,2-2,3 Hgmm-rel csökkent. . Az ilyen típusú vizsgálatokban elméletileg lehetséges olyan kiindulási klinikai jellemzőket keresni, amelyek módosítják a dapagliflozin hatékonyságát. Érdekes módon a kiindulási HbA1c-érték kivételével a diabetológus általi követés nagyobb glikémiás javulással járt, mint az alapellátó orvosok követése Németországban. A háttérgyógyszerekkel kapcsolatban egy Spanyolországban végzett megfigyeléses vizsgálat arról számolt be, hogy a 6 és 12 hónapos glikémiás javulás alacsonyabb volt a dapagliflozin kezelés megkezdésekor a GLP-1RA-t tartalmazó kezelési rendet kapó betegeknél, mint azoknál a betegeknél, akik nem GLP-RA-t tartalmaztak. Egy retrospektív, táblázatos áttekintő tanulmányban kontrollálatlan T2D-ben szenvedő indiai betegek inzulinterápia során (a kiindulási HbA1c 10,3%) azt találták, hogy a dapagliflozin kezelés megkezdése után a HbA1c átlagosan 2,1%-kal, a testtömeg pedig 2,1 kg-mal csökkent, jelentős inzulin mellett. - a kezdeti adag akár 20%-át is megkímélő hatás.

Végül, azokban az országokban, ahol össze lehet kapcsolni a felírások, állítások, kórházi kezelések és halálokok nyilvántartásait, a valós világban végzett értékes tanulmányok adatokat szolgáltathatnak a különböző gyógyszereknek kitett betegek kemény végpontjairól. Egy Svédországban végzett retrospektív vizsgálat, amelyben 2047 dapagliflozin-kezelésben részesült beteget hasonlítottak össze a 2013 és 2014 között inzulinkezelésben részesült 4094 hasonló beteggel, a dapagliflozint használók körében 56%-kal csökkent a minden okból kifolyólag bekövetkező mortalitás, és 49%-kal csökkent a halálos és nem végzetes kardiovaszkuláris események száma. Ezenkívül a The Health Improvement Network (THIN) adatbázisa, amely az Egyesült Királyság általános orvosi adatainak retrospektív gyűjtésén alapul, azt mutatja, hogy a dapagliflozinnak kitett 4444 beteg halálozási kockázata körülbelül 50%-kal szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a halálozás kockázata. 17 680 nem exponált beteg között. Végül a multinacionális CVD-Real tanulmány eredményei 39%-kal alacsonyabb szívelégtelenség miatti kórházi kezelést és 51%-kal alacsonyabb halálozási kockázatot mutattak az SGLT2i-vel kezelt körülbelül 150 000 beteg között (az európai országokban több mint 90%-uk dapagliflozint kapott). mint 150 000 hasonló beteg között, akik más glükózcsökkentő gyógyszert kezdtek szedni.

A dapagliflozinnal kapcsolatos valós tanulmányok eddig széles körben megerősítették az RCT-kben megfigyelt glikémiás és extraglikémiás hatásokat, és kezdeti bizonyítékot szolgáltattak a szív- és érrendszeri betegségek és a mortalitás elleni védelem alátámasztására. Sajnálatos módon a legtöbb nagy, retrospektív valós tanulmány kemény eredményekről különféle típusú adminisztratív adatbázisok összekapcsolásával készült, de jellemzően hiányzik néhány részlet a HbA1c-ről, a testtömegről és a lipidprofilról a kiinduláskor, valamint ezek időbeli változásáról.

A DARWIN-T2D vizsgálat egy országos valódi szóvizsgálat volt, amelynek célja azon betegek kiindulási jellemzőinek leírása volt, akik megkezdték a dapagliflozin kezelést az olasz cukorbetegség járóbeteg-klinikáin. A DARWIN-T2D vizsgálatra építve a jelen dokumentumban a dapagliflozin és a DPP-4i kombinált hatékonysági végpontokra gyakorolt ​​hatásának retrospektív longitudinális összehasonlító értékelését javasoljuk.

Kutatási hipotézis Glikémiás és extraglikémiás hatásainak köszönhetően az SGLT2i ideális második vonalbeli szerek a T2D kezelésére. Az SGLT2i azonban nem mentes a mellékhatásoktól. A glikozuria miatt az SGLT2i növeli a genito-húgyúti fertőzések (GUTI) kockázatát, és elősegítheti a kiszáradást vagy a térfogatcsökkenést, különösen a diuretikumokat szedő betegeknél [22]. Ezen túlmenően, az SGLT2i kiválthatja a diabetikus ketoacidózist (DKA), különösen akkor, ha 1-es típusú cukorbetegségben vagy rossz béta-sejt-funkciójú T2D-betegeknél nem rendeltetésszerűen alkalmazzák. Továbbá, a CANVAS program végeredménye alapján, a canagliflozin címkéjét bekeretezett figyelmeztetéssel egészítették ki az amputációk kockázatának növekedésével kapcsolatban. Ezen okokból kifolyólag, bár az SGLT2i szív- és érrendszeri előnyei egyértelműen körülhatárolhatóak, másodvonalbeli szerként való széleskörű alkalmazásukat megkérdőjelezhetik más orális glükózcsökkentő gyógyszerek, amelyekről úgy gondolják, hogy semlegesebb biztonsági profillal rendelkeznek, nevezetesen a DPP-4 gátlók. DPP-4i). A DPP-4i, mint osztály, 0,5-0,7%-kal csökkenti a HbA1c-t, és csekély mértékben vagy egyáltalán nem befolyásolja a testsúlyt, a vérnyomást és a lipidprofilt. Ezen kívül három nagy RCT nem mutatott ki a szitagliptinnek, a szaxagliptinnek és az alogliptinnek a kardiovaszkuláris kimenetelekre gyakorolt ​​jótékony hatását, és egy elszigetelt jel szerint a szaxagliptin növelheti a szívelégtelenség miatti kórházi kezelés kockázatát.

Fontos, hogy a CVD-Real retrospektív tanulmány részelemzése kimutatta, hogy a dapagliflozin a DPP4i-hez képest alacsonyabb szív- és érrendszeri események kockázatával és az összes okból kifolyó halálozással jár együtt.

Ezért a jelen tanulmányi javaslat célja, hogy valós adatokat biztosítson az SGLT2i és a DPP-4i összehasonlító hatékonyságáról a HbA1c, a testtömeg és a vérnyomáscsökkentés összetett végpontja tekintetében. A vizsgálat lehetőséget kínál arra, hogy az SGLT2i számos előnyét bemutassa a rutin klinikai gyakorlatban, összehasonlítva a DPP-4i-vel, amelyet biztonságosabbnak tartanak, de többnyire mentesek az extraglikémiás hatásoktól. Feltételezzük, hogy a dapagliflozin jobb a DPP-4i-nél a HbA1c, a testtömeg és a vérnyomás csökkenése összetett végpontjának elérésében.

Előny/kockázat és etikai értékelés Ezzel a retrospektív protokollal nem jár a beteg kockázata. Olaszországban az adatbázisból kivont névtelen rekordokon végzett retrospektív tanulmányok nem esnek etikai jóváhagyás alá. A jegyzőkönyvet csak be kell jelenteni az illetékes etikai bizottságnak (lásd Determina AIFA 2008.03.20.). Az előny egyértelmű a további adatok generálásában, a klinikai vizsgálatok eredményeinek megkérdőjelezésében és az új hipotézisek felállításában.

Tanulmányi célkitűzések

Elsődleges cél A vizsgálat elsődleges célja az SGLT2i dapagliflozin és a DPP-4i hatékonyságának összehasonlítása egy kombinált végponton, amely a HbA1c, a testtömeg és a szisztolés vérnyomás egyidejű változásaiból áll.

Másodlagos feltáró célkitűzések A dapagliflozin-terápia és a DPP-4i közötti szövődményteher eltéréseinek összehasonlítása, amelyet bármely mikroangiopátia új előfordulásaként vagy súlyosbodásaként és bármely makroangiopátia új előfordulásaként vagy súlyosbodásaként határoztak meg.