Dapagliflozin 대 DPP-4 억제제의 비교 유효성 (DARWIN-FUP)

배경 및 근거 SGLT2i(Sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor)는 2013년 4월(canagliflozin), 2014년 1월(dapagliflozin), 2014년 8월(empagliflozin)에 미국에서 제2형 당뇨병(T2D) 치료에 사용 가능해졌습니다. . 이탈리아에서는 2015년 3월 First-in Class 다파글리플로진이 시판허가를 받았다. SGLT2i는 요중 포도당 배설을 증가시켜 포도당 수치를 낮춥니다. 차례로, 당뇨병은 체중의 현저한 감소를 초래하고 삼투성 이뇨 및 혈압 감소를 동반합니다. 시판 전 3상 임상 개발 프로그램에서 다파글리플로진은 단독 요법 또는 메트포르민, 설포닐우레아, DPP-4i 또는 인슐린에 대한 추가 요법으로 위약과 비교하여 평가되었으며 활성 대조약(단일 요법 대 메트포르민 또는 메트포르민에 대한 추가 요법)과 비교하여 평가되었습니다. 대 설포닐우레아 또는 DPP-4i). 메타 분석에서 dapagliflozin 10mg은 HbA1c를 0.5-0.7% 감소시켰습니다. 24주에 위약과 비교하여 glipizide 및 saxagliptin보다 열등하지 않았으며 전반적으로 48-102주 동안 지속적인 포도당 저하 효과를 보였습니다. 대부분의 다파글리플로진 3상 RCT에서 체중이 2~3kg 감소했고 수축기 혈압이 약 3~4mmHg 지속적으로 감소한 것으로 관찰됐다. 초기 52주 기간의 3상 RCT에서 glipizide와 비교하여 dapagliflozin은 최대 4년 연장까지 지속적인 수축기 혈압 감소를 제공했습니다. Dapagliflozin 3상 RCT는 또한 LDL 콜레스테롤이 약간 상승했지만 HDL 콜레스테롤이 약 0.1mmol/l 증가했다고 지속적으로 보고합니다. 그러나 HDL 기능에 대한 dapagliflozin의 효과를 조사하기 위한 연구에서는 유의미한 효과를 확인하지 못했습니다.

따라서 혈당 및 혈당 외 효과로 인해 SGLT2i는 종종 과체중/비만이고 동맥성 고혈압의 영향을 받는 제2형 당뇨병 환자의 치료에 이상적인 2차 치료제입니다. 실제로, EMPA-REG Outcome 시험과 CANVAS 프로그램에서 엠파글리플로진 또는 카나글리플로진에 무작위 배정된 환자가 위약. 엠파글리플로진은 또한 모든 원인으로 인한 심혈관계 사망 및 사망을 감소시켰지만 카나글리플로진이 사망률에 미치는 영향은 통계적으로 유의하지 않았으며 카나글리플로진은 절단 위험을 2배 증가시켰습니다. 다파글리플로진에 대한 심혈관 결과 시험이 아직 진행 중인 동안, 미국과 유럽에서 실시된 후향적 실제 연구에서 SGLT2i 클래스가 MACE, 심부전으로 인한 입원 및 사망을 포함한 심혈관 결과를 개선할 수 있음을 확인했습니다. 또한 EMPA-REG Outcome 시험과 CANVAS 프로그램 모두 엠파글리플로진과 카나글리플로진이 각각 상당한 신장 보호 효과를 발휘하는 것으로 나타났습니다. 이러한 데이터를 기반으로 SGLT2i가 T2D의 포괄적인 관리에 도움이 되고 합병증을 지연시키는 궁극적인 목표를 가지고 있다는 큰 가능성과 증거가 있습니다.

당뇨병 분야의 RCT는 디자인, 설정 및 환자 특성이 임상 실습에 제대로 전달되지 않을 수 있다는 사실에 내재된 한계가 있습니다. 따라서 실제 데이터를 사용하는 연구의 증거가 점점 더 중요해지고 있습니다. RCT는 매우 잘 동기 부여되고 순응하며 질병에 대한 교육을 받고 약물 사용에 대한 교육을 받고 대부분 동반 이환 상태가 없으며 정기적으로 후속 조치를 취하는 고도로 선별되고 상대적으로 젊은 참가자의 제한된 수를 등록합니다. 다른 한편으로 현실 세계에는 연령, 교육, 순응도, 병용 약물 및 동반 질환에 관계없이 주어진 약물을 투여받을 수 있는 모든 환자가 포함되며, 종종 리소스 제한이 있는 현지 관행에 따라 추적됩니다.

dapagliflozin에 대한 다수의 실제 연구가 여러 국가에서 시작되었습니다. 다파글리플로진이 임상 실습에서 어떻게 어려운 결과를 개선할 수 있는지 이해하려면 먼저 약물을 시작할 때 환자의 임상 특성을 설명하는 것이 중요합니다. 예를 들어, 다파글리플로진을 사용하는 환자의 임상적 특징을 평가하기 위해 독일의 일반의와 당뇨병 전문의를 대상으로 실시한 연구는 다음과 같습니다. 베이스라인 HbA1c. 둘째, 실제 연구는 혈당 및 혈당 외 종점에 대한 효능을 평가할 수 있습니다. 독일에서 다파글리플로진을 시작한 1,169명의 T2D 환자 중 77%가 1차 진료 의사를 따랐고, HbA1c는 3개월과 6개월에 0.8% 감소했고, 체중은 2.2~2.5kg 감소했으며, 수축기 혈압은 2.2~2.3mmHg 감소했습니다. . 이러한 유형의 연구에서는 이론적으로 다파글리플로진 효과를 조절하는 기본 임상 특성을 검색하는 것이 가능합니다. 흥미롭게도 기준선 HbA1c를 제외하고 독일에서는 당뇨병 전문의를 따르는 것이 1차 진료의를 따르는 것보다 더 큰 혈당 개선과 관련이 있었습니다. 배경 약물과 관련하여, 스페인에서 수행된 관찰 연구는 다파글리플로진이 비GLP-RA 포함 요법의 환자보다 GLP-1RA 함유 요법의 환자에서 시작되었을 때 6개월 및 12개월의 혈당 개선이 더 낮았다고 보고했습니다. 인슐린 요법(기준선 HbA1c 10.3%)에서 제어되지 않는 T2D를 가진 인도 환자에 대한 후향적 차트 검토 연구에서 다파글리플로진을 시작한 후 HbA1c가 평균 2.1% 감소하고 체중이 2.1kg 감소했으며 상당한 인슐린 -초기 dosw의 최대 20%까지 절약 효과.

마지막으로, 처방, 청구, 입원 및 사망 원인의 레지스트리를 연결할 수 있는 국가에서는 가치 있는 실제 연구를 통해 다양한 약물에 노출된 환자의 하드 엔드포인트에 대한 데이터를 제공할 수 있습니다. 스웨덴에서 실시된 후향적 연구에서 다파글리플로진을 시작한 2047명의 환자와 2013년에서 2014년 사이에 인슐린을 시작한 4094명의 일치하는 환자를 비교한 결과 다파글리플로진 사용자 중 모든 원인으로 인한 사망률이 56% 감소하고 치명적 및 비치명적 심혈관 사건이 49% 감소했다고 보고했습니다. 또한 영국의 일반진료 데이터를 후향적으로 수집한 THIN(The Health Improvement Network) 데이터베이스에 따르면 다파글리플로진에 노출된 4444명의 환자 중 사망 위험이 사망 위험보다 약 50% 유의하게 낮았다. 비노출 환자 17,680명 중 마지막으로, 다국적 CVD-Real 연구 결과 SGLT2i를 시작한 약 15만 명의 환자(유럽 국가에서 다파글리플로진을 투여받은 환자가 90% 이상)에서 심부전으로 인한 입원 위험이 39%, 사망 위험이 51% 더 낮은 것으로 나타났습니다. 다른 포도당 저하 약물을 시작한 150k 일치 환자보다.

지금까지 다파글리플로진에 대한 실제 연구는 RCT에서 관찰된 혈당 및 혈당외 효과를 광범위하게 확인했으며 심혈관 질환 및 사망에 대한 보호를 뒷받침하는 초기 증거를 제공했습니다. 불행하게도 어려운 결과에 대한 대부분의 대규모 후향적 실제 연구는 다양한 유형의 관리 데이터베이스를 연결하여 수행되었지만 일반적으로 HbA1c, 기준선에서의 체중 및 지질 프로필과 시간이 지남에 따라 어떻게 변화하는지에 대한 몇 가지 세부 정보가 부족합니다.

DARWIN-T2D 연구는 이탈리아 당뇨병 외래환자 클리닉에서 다파글리플로진을 시작한 환자의 기본 특성을 설명하기 위해 설계된 전국적인 실제 단어 연구였습니다. DARWIN-T2D 연구를 바탕으로 우리는 다파글리플로진 대 DPP-4i가 복합 효능 종점에 미치는 영향에 대한 후향적 종단 비교 평가를 제안합니다.

연구 가설 혈당 및 혈당외 효과로 인해 SGLT2i는 T2D 치료를 위한 이상적인 2차 약제가 되고 있습니다. 그러나 SGLT2i에도 부작용이 없는 것은 아닙니다. 당뇨로 인해 SGLT2i는 비뇨생식기 감염(GUTI)의 위험을 증가시키고 특히 이뇨제를 복용하는 환자에서 탈수 또는 체액 감소를 촉진할 수 있습니다[22]. 또한 SGLT2i는 당뇨병성 케톤산증(DKA)을 촉진할 수 있으며, 특히 제1형 당뇨병 또는 베타 세포 기능이 불량한 T2D 환자에서 허가되지 않은 상태로 사용될 때 그렇습니다. 또한 CANVAS 프로그램의 최종 결과에 따라 카나글리플로진 라벨에 절단 위험 증가에 대한 경고 상자가 추가되었습니다. 이러한 이유로 SGLT2i의 심혈관 이점이 명확하게 설명되어 있지만 2차 약제로 널리 사용되는 것은 DPP-4 억제제와 같은 보다 중립적인 안전성 프로파일을 제공하는 것으로 인식되는 다른 경구 혈당 강하제와 경쟁할 수 있습니다. DPP-4i). 클래스로서의 DPP-4i는 HbA1c를 0.5-0.7% 낮추고 체중, 혈압 및 지질 프로필에 미미하거나 전혀 영향을 미치지 않습니다. 또한 3개의 대규모 RCT에서 심혈관 결과에 대한 시타글립틴, 삭사글립틴 및 알로글립틴의 이점이 없는 것으로 나타났으며, 삭사글립틴이 심부전으로 인한 입원 위험을 증가시킬 수 있다는 고립된 신호가 있었습니다.

중요한 것은 CVD-Real 후향적 연구의 하위 분석에서 DPP4i에 비해 dapagliflozin이 심혈관 사건 및 모든 원인으로 인한 사망 위험이 더 낮은 것으로 나타났습니다.

따라서 본 연구 제안은 HbA1c, 체중 및 혈압 감소의 복합 종점에 대한 SGLT2i 대 DPP-4i의 비교 효과에 대한 실제 데이터를 제공하는 것을 목표로 합니다. 이 연구는 더 안전하다고 인식되지만 대부분 혈당 외 효과가 없는 DPP-4i와 비교하여 일상적인 임상 실습에서 SGLT2i의 여러 이점을 입증할 가능성이 있습니다. 우리는 dapagliflozin이 HbA1c, 체중 및 혈압 감소의 복합 종점 달성에서 DPP-4i보다 우수하다는 가설을 세웁니다.

이점/위험 및 윤리적 평가 이 후향적 프로토콜과 관련된 환자의 위험은 없습니다. 이탈리아에서는 데이터베이스에서 추출한 익명 기록에 대한 후향적 연구가 윤리적 승인 대상이 아닙니다. 프로토콜은 유능한 윤리 위원회에 통보하기만 하면 됩니다(Determina AIFA 20/03/2008 참조). 추가 데이터 생성, 궁극적으로 임상 시험 결과에 도전, 새로운 가설 제공 측면에서 이점이 분명합니다.

연구 목표

1차 목적 연구의 1차 목적은 HbA1c, 체중 및 수축기 혈압의 동시 변화로 구성된 복합 종점에서 SGLT2i dapagliflozin 대 DPP-4i의 효능을 비교하는 것입니다.

2차 탐색 목적 미세혈관병증의 새로운 발생 또는 악화 및 모든 대혈관병증의 새로운 발생 또는 악화로 정의되는 다파글리플로진 대 DPP-4i 치료 중 전반적인 합병증 부담의 변화를 비교하기 위함입니다.