Skuteczność porównawcza dapagliflozyny w porównaniu z inhibitorami DPP-4 (DARWIN-FUP)

Tło i uzasadnienie Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego-2 (SGLT2i) stały się dostępne w leczeniu cukrzycy typu 2 (T2D) w Stanach Zjednoczonych w kwietniu 2013 r. (kanagliflozyna), styczniu 2014 r. (dapagliflozyna) i sierpniu 2014 r. (empagliflozyna). . We Włoszech pierwsza w swojej klasie dapagliflozyna została dopuszczona do obrotu w marcu 2015 r. SGLT2i obniża poziom glukozy poprzez zwiększenie wydalania glukozy z moczem. Z kolei cukromocz powoduje znaczną redukcję masy ciała, czemu towarzyszy diureza osmotyczna i obniżenie ciśnienia krwi. W programie badań klinicznych fazy III przed wprowadzeniem do obrotu oceniano dapagliflozynę w porównaniu z placebo w monoterapii lub jako dodatek do metforminy, sulfonylomocznika, DPP-4i lub insuliny oraz w porównaniu z aktywnymi lekami porównawczymi (monoterapia w porównaniu z metforminą lub jako dodatek do w porównaniu z sulfonylomocznikiem lub DPP-4i). W metaanalizach dapagliflozyna w dawce 10 mg zmniejszała HbA1c o 0,5-0,7% w porównaniu z placebo po 24 tygodniach, nie był gorszy od glipizydu i saksagliptyny i ogólnie wykazywał utrzymujące się działanie zmniejszające stężenie glukozy w okresie 48-102 tygodni. W większości RCT III fazy dapagliflozyny masa ciała została zmniejszona o 2-3 kg i zaobserwowano konsekwentne obniżenie skurczowego ciśnienia krwi o około 3-4 mm Hg w porównaniu z innymi lekami obniżającymi stężenie glukozy. W badaniu RCT III fazy, trwającym początkowo 52 tygodnie, dapagliflozyna w porównaniu z glipizydem zapewniła trwałe obniżenie skurczowego ciśnienia krwi aż do przedłużenia o 4 lata. Dapagliflozyna fazy III RCT również konsekwentnie zgłasza wzrost cholesterolu HDL o około 0,1 mmol/l, chociaż z łagodnym wzrostem cholesterolu LDL. Jednak badanie poświęcone wpływowi dapagliflozyny na funkcję HDL nie wykazało żadnego istotnego wpływu.

Tak więc, dzięki działaniu glikemicznemu i pozaglikemicznemu, SGLT2i są idealnymi środkami drugiego rzutu w leczeniu pacjentów z T2D, którzy często mają nadwagę/otyłość i cierpią na nadciśnienie tętnicze. Rzeczywiście, w badaniu EMPA-REG Outcome oraz w programie CANVAS odnotowano istotne zmniejszenie ryzyka wystąpienia poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) i hospitalizacji z powodu niewydolności serca wśród pacjentów przydzielonych losowo odpowiednio do grupy otrzymującej empagliflozynę lub kanagliflozynę w porównaniu z pacjentami placebo. Empagliflozyna zmniejszała również zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych i zgony z jakiejkolwiek przyczyny, podczas gdy wpływ kanagliflozyny na śmiertelność nie był statystycznie istotny, a kanagliflozyna wiązała się z istotnym, 2-krotnym zwiększeniem ryzyka amputacji. Podczas gdy badanie wpływu dapagliflozyny na układ sercowo-naczyniowy wciąż trwa, retrospektywne rzeczywiste badanie przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych i Europie potwierdziło, że SGLT2i jako klasa może poprawić wyniki sercowo-naczyniowe, w tym MACE, hospitalizację z powodu niewydolności serca i zgonu. Ponadto zarówno badanie EMPA-REG Outcome, jak i program CANVAS wykazały, że odpowiednio empagliflozyna i kanagliflozyna wywierają znaczące działanie ochronne na nerki. W oparciu o te dane istnieje wiele obietnic i coraz więcej dowodów na to, że SGLT2i pomaga w kompleksowym leczeniu T2D, którego ostatecznym celem jest opóźnienie powikłań.

RCT w dziedzinie cukrzycy mają ograniczenia nieodłącznie związane z faktem, że projekt, otoczenie i charakterystyka pacjenta mogą być słabo możliwe do przeniesienia do praktyki klinicznej. Dlatego dowody z badań wykorzystujących dane ze świata rzeczywistego są coraz bardziej cenione. RCT obejmują ograniczoną liczbę wysoce wyselekcjonowanych, stosunkowo młodych uczestników, którzy są bardzo dobrze zmotywowani i przestrzegają zaleceń, wyedukowani w zakresie choroby i poinstruowani w zakresie używania narkotyków, w większości wolni od chorób współistniejących i regularnie kontrolowani. Z drugiej strony świat rzeczywisty obejmuje wszystkich pacjentów, którzy mogą otrzymać dany lek, niezależnie od wieku, wykształcenia, przestrzegania zaleceń, jednocześnie przyjmowanych leków i chorób współistniejących, i których obserwuje się zgodnie z lokalną praktyką, często przy ograniczonych zasobach.

W kilku krajach rozpoczęto szereg rzeczywistych badań dotyczących dapagliflozyny. Aby zrozumieć, w jaki sposób dapagliflozyna może poprawić twarde wyniki w praktyce klinicznej, niezwykle ważne jest opisanie charakterystyki klinicznej pacjentów w momencie rozpoczęcia podawania leku. Na przykład badanie przeprowadzone wśród lekarzy pierwszego kontaktu i diabetologów w Niemczech miało na celu ocenę charakterystyki klinicznej pacjentów stosujących dapagliflozynę: w porównaniu z pacjentami przyjmującymi inne leki obniżające stężenie glukozy: osoby stosujące dapagliflozynę były młodsze, częściej mężczyźni, mieli podobny czas trwania cukrzycy, ale częściej wyjściowa HbA1c. Po drugie, rzeczywiste badania mogą ocenić skuteczność w odniesieniu do glikemicznych i pozaglikemicznych punktów końcowych. Spośród 1169 pacjentów z T2D, którzy rozpoczęli leczenie dapagliflozyną w Niemczech, z których 77% było pod opieką lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej, HbA1c spadło o 0,8% po 3 i 6 miesiącach, masa ciała zmniejszyła się o 2,2-2,5 kg, a skurczowe ciśnienie krwi o 2,2-2,3 mm Hg . W tego typu badaniach teoretycznie możliwe jest poszukiwanie wyjściowych cech klinicznych, które modulują skuteczność dapagliflozyny. Co ciekawe, poza wyjściową wartością HbA1c, obserwacja diabetologa wiązała się z większą poprawą glikemii niż obserwacja lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej w Niemczech. Jeśli chodzi o leki podstawowe, badanie obserwacyjne przeprowadzone w Hiszpanii wykazało, że poprawa glikemii po 6 i 12 miesiącach była mniejsza, gdy dapagliflozyna została rozpoczęta u pacjentów stosujących schemat zawierający GLP-1RA niż u pacjentów stosujących schemat niezawierający GLP-RA. W retrospektywnym przeglądowym badaniu dotyczącym indyjskich pacjentów z niekontrolowaną T2D leczonych insuliną (początkowa HbA1c 10,3%) stwierdzono, że po rozpoczęciu podawania dapagliflozyny następowało zmniejszenie HbA1c średnio o 2,1% i masy ciała o 2,1 kg, przy znacznym -oszczędzanie efektów do 20% dawki początkowej.

Wreszcie, w krajach, w których możliwe jest powiązanie rejestrów recept, roszczeń, hospitalizacji i przyczyn zgonów, cenne rzeczywiste badania mogą dostarczyć danych na temat twardych punktów końcowych u pacjentów narażonych na różne leki. W badaniu retrospektywnym przeprowadzonym w Szwecji, porównującym 2047 pacjentów, u których rozpoczęto leczenie dapagliflozyną, z 4094 dopasowanymi pacjentami, u których rozpoczęto leczenie insuliną w latach 2013-2014, odnotowano 56% zmniejszenie śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny i 49% zmniejszenie liczby śmiertelnych i niezakończonych zgonem zdarzeń sercowo-naczyniowych wśród osób stosujących dapagliflozynę. Ponadto baza danych The Health Improvement Network (THIN), oparta na retrospektywnym zbiorze danych z praktyki ogólnej w Wielkiej Brytanii, pokazuje, że ryzyko zgonu wśród 4444 pacjentów narażonych na działanie dapagliflozyny było o około 50% istotnie niższe niż ryzyko zgonu wśród 17 680 nienarażonych pacjentów. Wreszcie, wyniki międzynarodowego badania CVD-Real wykazały o 39% mniejsze ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca i o 51% mniejsze ryzyko zgonu wśród około 150 tys. niż wśród 150 000 dopasowanych pacjentów, u których rozpoczęto leczenie innym lekiem obniżającym stężenie glukozy.

Jak dotąd rzeczywiste badania nad dapagliflozyną szeroko potwierdziły efekty glikemiczne i pozaglikemiczne obserwowane w RCT i dostarczyły wstępnych dowodów na poparcie ochrony przed chorobami sercowo-naczyniowymi i śmiertelnością. Niestety, większość dużych retrospektywnych rzeczywistych badań dotyczących twardych wyników przeprowadzono poprzez połączenie różnych typów administracyjnych baz danych, ale zazwyczaj brakuje kilku szczegółów dotyczących HbA1c, masy ciała i profilu lipidowego na początku badania oraz ich zmian w czasie.

Badanie DARWIN-T2D było ogólnokrajowym badaniem realistycznym, którego celem było opisanie wyjściowej charakterystyki pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie dapagliflozyną we włoskich przychodniach diabetologicznych. Opierając się na badaniu DARWIN-T2D, proponujemy tutaj retrospektywną podłużną ocenę porównawczą wpływu dapagliflozyny w porównaniu z DPP-4i na połączone punkty końcowe skuteczności.

Hipoteza badawcza Dzięki działaniu glikemicznemu i pozaglikemicznemu SGLT2i stają się idealnymi lekami drugiego rzutu w leczeniu T2D. SGLT2i nie są jednak pozbawione skutków ubocznych. Ze względu na cukromocz SGLT2i zwiększają ryzyko infekcji dróg moczowo-płciowych (GUTI) i mogą sprzyjać odwodnieniu lub zmniejszeniu objętości, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących leki moczopędne [22]. Ponadto SGLT2i może wywoływać cukrzycową kwasicę ketonową (DKA), zwłaszcza gdy jest stosowany niezgodnie z zaleceniami u pacjentów z cukrzycą typu 1 lub u pacjentów z T2D ze słabą funkcją komórek beta. Ponadto, w oparciu o ostateczne wyniki programu CANVAS, do etykiety kanagliflozyny dodano ostrzeżenie w ramce dotyczące zwiększonego ryzyka amputacji. Z tych powodów, chociaż korzyści sercowo-naczyniowe SGLT2i są wyraźnie określone, ich szerokie zastosowanie jako środków drugiego rzutu może być ograniczone przez inne doustne leki obniżające poziom glukozy, które są postrzegane jako zapewniające bardziej neutralny profil bezpieczeństwa, a mianowicie inhibitory DPP-4 ( DPP-4i). DPP-4i jako klasa obniża HbA1c o 0,5-0,7% i wywiera niewielki lub żaden wpływ na masę ciała, ciśnienie krwi i profil lipidowy. Ponadto w trzech dużych RCT nie wykazano korzyści ze stosowania sitagliptyny, saksagliptyny i alogliptyny w odniesieniu do wyników sercowo-naczyniowych, z izolowanym sygnałem, że saksagliptyna może zwiększać ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca.

Co ważne, subanaliza badania retrospektywnego CVD-Real wykazała, że ​​dapagliflozyna w porównaniu z DPP4i wiąże się z niższym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelności z dowolnej przyczyny.

Dlatego niniejsza propozycja badania ma na celu dostarczenie rzeczywistych danych dotyczących porównawczej skuteczności SGLT2i w porównaniu z DPP-4i w złożonym punkcie końcowym HbA1c, redukcji masy ciała i ciśnienia krwi. Badanie może potencjalnie wykazać wiele zalet SGLT2i w rutynowej praktyce klinicznej w porównaniu z DPP-4i, które są postrzegane jako bezpieczniejsze, ale w większości pozbawione efektów pozaglikemicznych. Stawiamy hipotezę, że dapagliflozyna przewyższa DPP-4i w osiąganiu złożonego punktu końcowego HbA1c, masy ciała i redukcji ciśnienia krwi.

Ocena stosunku korzyści do ryzyka i etyki Z tym retrospektywnym protokołem nie wiąże się żadne ryzyko dla pacjenta. We Włoszech badania retrospektywne przeprowadzone na zanonimizowanych dokumentach wyodrębnionych z bazy danych nie podlegają zatwierdzeniu etycznemu. Protokół należy jedynie zgłosić właściwej Komisji Etycznej (patrz Determina AIFA 20.03.2008). Korzyść jest oczywista, jeśli chodzi o generowanie dodatkowych danych, ewentualnie kwestionowanie wyników badań klinicznych i dostarczanie nowych hipotez.

Cele studiów

Główny cel Głównym celem badania jest porównanie skuteczności dapagliflozyny SGLT2i w porównaniu z DPP-4i w złożonym punkcie końcowym składającym się z jednoczesnych zmian HbA1c, masy ciała i skurczowego ciśnienia krwi.

Drugorzędowe cele eksploracyjne Porównanie zmian w ogólnym obciążeniu powikłaniami podczas terapii dapagliflozyną w porównaniu z DPP-4i, zdefiniowanymi jako nowe wystąpienie lub pogorszenie dowolnej mikroangiopatii oraz nowe wystąpienie lub pogorszenie dowolnej makroangiopatii.