Jämförande effektivitet av Dapagliflozin kontra DPP-4-hämmare (DARWIN-FUP)

Bakgrund och motivering Natrium-glukos co-transporter-2-hämmare (SGLT2i) har blivit tillgängliga för behandling av typ 2-diabetes (T2D) i USA i april 2013 (canagliflozin), januari 2014 (dapagliflozin) och augusti 2014 (empagliflozin) . I Italien fick första-i-klassen dapagliflozin ett godkännande för försäljning i mars 2015. SGLT2i sänker glukosnivåerna genom att öka utsöndringen av glukos i urinen. I sin tur resulterar glykosuri i en betydande minskning av kroppsvikten och åtföljs av osmotisk diures och sänkning av blodtrycket. I det kliniska utvecklingsprogrammet i fas III före marknadsföringen utvärderades dapagliflozin kontra placebo som monoterapi eller som tillägg till metformin, sulfonureid, DPP-4i eller insulin, och mot aktiva jämförelsemedel (monoterapi kontra metformin eller tillägg till metformin kontra sulfonureid eller DPP-4i). I metaanalyser minskade dapagliflozin 10 mg HbA1c med 0,5-0,7 % jämfört med placebo vid 24 veckor, var icke-sämre än glipizid och saxagliptin, och visade totalt sett ihållande glukossänkande effekter under perioder på 48-102 veckor. I de flesta dapagliflozin fas III RCTs minskade kroppsvikten med 2-3 kg och en konsekvent minskning av systoliskt blodtryck på cirka 3-4 mm Hg observerades jämfört med andra glukossänkande läkemedel. I fas III RCT med initial 52 veckors varaktighet gav dapagliflozin jämfört med glipizid en ihållande systoliskt blodtryckssänkning upp till 4 års förlängning. Dapagliflozin fas III RCT rapporterar också konsekvent en ökning av HDL-kolesterol med cirka 0,1 mmol/l men med en mild höjning av LDL-kolesterol. En studie avsedd att undersöka effekterna av dapagliflozin på HDL-funktionen kunde dock inte identifiera någon signifikant effekt.

På grund av glykemiska och extraglykemiska effekter är SGLT2i därför idealiska andrahandsmedel för behandling av patienter med T2D, som ofta är överviktiga/fetma och drabbade av arteriell hypertoni. Faktum är att i EMPA-REG Outcome-studien och i CANVAS-programmet rapporterades en signifikant minskning av risken för allvarliga kardiovaskulära händelser (MACE) och sjukhusvistelse för hjärtsvikt bland patienter randomiserade till empagliflozin respektive kanagliflozin, jämfört med de som randomiserades till placebo. Empagliflozin minskade också kardiovaskulär död och död oavsett orsak, medan effekterna av kanagliflozin på mortalitet inte var statistiskt signifikanta och kanagliflozin gav en signifikant tvåfaldigt ökad risk för amputationer. Medan den kardiovaskulära utfallsprövningen för dapagliflozin fortfarande pågår, bekräftade en retrospektiv verklig studie utförd i USA och Europa att SGLT2i som klass kan förbättra kardiovaskulära resultat, inklusive MACE, sjukhusvistelse för hjärtsvikt och död. Dessutom visade både EMPA-REG Outcome-studien och CANVAS-programmet att empagliflozin respektive kanagliflozin utövade betydande njurskyddande effekter. Baserat på dessa data finns det stora löften och växande bevis för att SGLT2i hjälper till med den omfattande hanteringen av T2D, med det slutliga målet att fördröja komplikationer.

RCT:er inom diabetesområdet har begränsningar som är inneboende i det faktum att design, miljö och patientegenskaper kan vara dåligt överförbara till klinisk praxis. Således värderas bevis från studier som använder verkliga data i allt högre grad. RCT registrerar ett begränsat antal mycket utvalda, relativt unga deltagare, som är mycket väl motiverade och följsamma, utbildade i sjukdomen och instruerade i droganvändning, mestadels fria från komorbida tillstånd, och som följs upp regelbundet. Å andra sidan innehåller den verkliga världen alla patienter som kan få ett givet läkemedel, oavsett ålder, utbildning, följsamhet, samtidig medicinering och komorbiditeter, och som följs enligt lokal praxis, ofta med resursbegränsningar.

Ett antal verkliga studier av dapagliflozin har initierats i flera länder. För att förstå hur dapagliflozin kan förbättra svåra resultat i klinisk praxis är det först viktigt att beskriva de kliniska egenskaperna hos patienter vid den tidpunkt då de påbörjar läkemedlet. Till exempel, en studie utförd bland allmänläkare och diabetologer i Tyskland syftade till att utvärdera de kliniska egenskaperna hos patienter som använder dapagliflozin: jämfört med patienter på andra glukossänkande mediciner: dapagliflozinanvändare var yngre, oftare män, hade liknande diabetesvaraktighet, men högre baslinje HbA1c. För det andra kan verkliga studier utvärdera effektiviteten på glykemiska och extraglykemiska effektmått. Bland 1169 T2D-patienter som började på dapagliflozin i Tyskland, av vilka 77 % följdes av primärvårdsläkare, sjönk HbA1c med 0,8 % efter 3 och 6 månader, kroppsvikten minskade med 2,2-2,5 kg och systoliskt blodtryck med 2,2-2,3 mm Hg . I denna typ av studier är det teoretiskt möjligt att söka efter kliniska baslinjeegenskaper som modulerar dapagliflozins effektivitet. Intressant nog, förutom baseline HbA1c, att följas av en diabetolog var associerat med större glykemisk förbättring än att följas av primärvårdsläkare i Tyskland. När det gäller bakgrundsmediciner rapporterade en observationsstudie utförd i Spanien att den glykemiska förbättringen vid 6 och 12 månader var lägre när dapagliflozin inleddes hos patienter på en GLP-1RA-innehållande regim än hos patienter på icke-GLP-RA-innehållande regim. En retrospektiv kartöversiktsstudie på indiska patienter med okontrollerad T2D på insulinbehandling (baslinje HbA1c 10,3 %) fann att initiering av dapagliflozin följdes av en minskning av HbA1c med i genomsnitt 2,1 % och av kroppsvikten med 2,1 kg, med ett signifikant insulinvärde. -sparande effekter på upp till 20% den initiala dosw.

Slutligen, i länder där det är möjligt att länka register över recept, anspråk, sjukhusvistelser och dödsorsaker, kan värdefulla verkliga studier leverera data om svåra effektmått hos patienter som exponerats för olika mediciner. En retrospektiv studie utförd i Sverige och som jämförde 2047 patienter påbörjade med dapagliflozin mot 4094 matchade patienter som påbörjades med insulin under 2013 till 2014 rapporterade en 56 % minskning av dödligheten av alla orsaker och en 49 % minskning av fatala och icke-dödliga kardiovaskulära händelser bland dapagliflozinanvändare. Dessutom visar databasen Health Improvement Network (THIN), som är baserad på en retrospektiv insamling av allmänmedicindata i Storbritannien, att risken för död bland 4444 patienter som exponerats för dapagliflozin var cirka 50 % signifikant lägre än risken för dödsfall. bland 17 680 icke-exponerade patienter. Slutligen visade resultaten från den multinationella CVD-Real-studien en 39 % lägre risk för sjukhusvistelse för hjärtsvikt och en 51 % lägre risk för död bland cirka 150 000 patienter som påbörjats med SGLT2i (av vilka mer än 90 % fick dapagliflozin i europeiska länder) än bland 150 000 matchade patienter som påbörjats med en annan glukossänkande medicin.

Hittills har studier från verkliga världen på dapagliflozin i stor utsträckning bekräftat de glykemiska och extraglykemiska effekterna som observerats vid RCT och tillhandahållit första bevis till stöd för skydd mot kardiovaskulär sjukdom och dödlighet. Tyvärr har de flesta stora retrospektiva verkliga studier av svåra resultat utförts genom att länka olika typer av administrativa databaser men saknar vanligtvis flera detaljer om HbA1c, kroppsvikt och lipidprofil vid baslinjen och hur de förändras över tiden.

DARWIN-T2D-studien var en rikstäckande studie med riktiga ord utformad för att beskriva baslinjeegenskaperna hos patienter som började med dapagliflozin på italienska diabetespolikliniker. Med utgångspunkt i DARWIN-T2D-studien föreslår vi här en retrospektiv longitudinell jämförande bedömning av effekterna av dapagliflozin kontra DPP-4i på kombinerade effektmått.

Forskningshypotes På grund av deras glykemiska och extraglykemiska effekter har SGLT2i blivit idealiska andrahandsmedel för behandling av T2D. SGLT2i saknar dock inte biverkningar. På grund av glykosuri ökar SGLT2i risken för urinvägsinfektioner (GUTI) och kan gynna uttorkning eller volymutarmning, särskilt hos patienter som tar diuretika [22]. Dessutom kan SGLT2i utlösa diabetisk ketoacidos (DKA), särskilt när det används off-label i typ 1-diabetes eller hos T2D-patienter med dålig betacellsfunktion. Baserat på slutresultaten av CANVAS-programmet lades dessutom en varning i ruta till kanagliflozinetiketten angående en ökning av risken för amputationer. Av dessa skäl, även om de kardiovaskulära fördelarna med SGLT2i är tydligt avgränsade, kan deras utbredda användning som andrahandsmedel bestridas av andra orala glukossänkande mediciner som uppfattas ha en mer neutral säkerhetsprofil, nämligen DPP-4-hämmare ( DPP-4i). DPP-4i som en klass sänker HbA1c med 0,5-0,7 % och utövar mindre eller inga effekter på kroppsvikt, blodtryck och lipidprofil. Dessutom visade tre stora RCT ingen fördel med sitagliptin, saxagliptin och alogliptin på kardiovaskulära resultat, med en isolerad signal om att saxagliptin kan öka risken för sjukhusvistelse för hjärtsvikt.

Viktigt är att en delanalys av den retrospektiva CVD-Real-studien har visat att dapagliflozin jämfört med DPP4i är associerat med lägre risk för kardiovaskulära händelser och dödlighet av alla orsaker.

Därför syftar det aktuella studieförslaget till att tillhandahålla verkliga data om den jämförande effektiviteten av SGLT2i kontra DPP-4i på en sammansatt slutpunkt av HbA1c, kroppsvikt och blodtryckssänkning. Studien har potential att visa flera fördelar med SGLT2i i rutinmässig klinisk praxis, jämfört med DPP-4i, som uppfattas som säkrare men som oftast saknar extraglykemiska effekter. Vi antar att dapagliflozin är överlägset DPP-4i när det gäller att uppnå en sammansatt slutpunkt av HbA1c, kroppsvikt och blodtryckssänkning.

Nytta/risk och etisk bedömning Det finns inga patientrisker förknippade med detta retrospektiva protokoll. I Italien är retrospektiva studier utförda på databasextraherade anonymiserade register inte föremål för etiskt godkännande. Protokollet behöver bara anmälas till den behöriga etiska kommittén (se Determina AIFA 20/03/2008). Fördelen är tydlig när det gäller att generera ytterligare data, så småningom utmana resultat av kliniska prövningar och tillhandahålla nya hypoteser.

Studiemål

Primärt mål Det primära syftet med studien är att jämföra effekten av SGLT2i dapagliflozin kontra DPP-4i på ett kombinerat effektmått som består av samtidiga förändringar i HbA1c, kroppsvikt och systoliskt blodtryck.

Sekundära explorativa mål Att jämföra variationer i den totala komplikationsbördan under behandling med dapagliflozin kontra DPP-4i, definierat som ny förekomst eller försämring av mikroangiopati och ny förekomst eller försämring av makroangiopati.