Multisenter fenotype-genotypeanalyse av vaskulære flekker for å optimalisere behandlingen ved å bruke optisk koherenstomografi

Vaskulære flekker, ofte kalt "portvins fødselsmerker," er vaskulære anomalier som påvirker 0,3-0,5% av nyfødte; de påvirker livskvaliteten på grunn av overvekst av bløtvev, nodularitet og livsendrende, stigmatiserende vansiring. Laserbehandling er standarden for omsorg og er avhengig av fotokoagulering av kar. Likevel er mindre enn 25 % rapportert å rydde helt; årsaken til denne manglende responsen er dårlig forstått. Nylig ble mosaikkmutasjoner i gener som kontrollerer cellesyklusregulering inkludert GNAQ, GNA11, PiK3CA og andre belyst som en genetisk årsak til disse fødselsmerkene. Dette funnet har transformert vår grunnleggende forståelse av deres patofysiologi. Det gir en molekylær forklaring på begrenset respons på laser, ettersom disse genene deler onkogene veier som resulterer i synkron, tett regulert cellulær spredning og vekst. Det viktigste er at denne oppdagelsen har frigjort potensialet til å bruke farmakologisk blokade av aktiverte nedstrømsveier for å forbedre resultatene.

Dette forslaget tar sikte på å bruke ny bildebehandling for å fremheve forskjeller i vaskulaturen til vaskulære fødselsmerker med genotyping og dyp, sammenkoblet klinisk fenotyping, og å lage en målrettet laseralgoritme basert på genotype og alder. I en liten undergruppe av pasienter med bekreftet GNAQ/GNA11-genotyping, vil etterforskerne bruke enkeltcellet romlig transkriptomprofilering av berørt vev for å drive medikamentoppdagelse. Etter fullføring av dette prosjektet vil etterforskerne ha raffinerte genotype-fenotype-korrelasjoner forsterket av ny avbildning av målrettet vev, som belyser forskjeller i vaskulaturen etter genotype, som alle kan akselerere presisjonsbaserte behandlinger for å forhindre vansiring og forbedre livskvaliteten. Disse resultatene vil gi kritiske data for implementering av kliniske studier som vil skifte behandlingsparadigmer fra en enkelt, ineffektiv destruktiv behandlingsmodalitet til en målrettet farmakologisk intervensjon kombinert med lys.

Etterforskerne antar at fjerning av portvinsfødselsmerker vil kreve: 1) en presisjonsbasert tilnærming inkludert optimal laserdosimetri informert av ny angiografisk avbildning, alder og genotype, og 2) banespesifikk målrettet farmakologisk blokade av aktiverte veier informert av undersøkelse av nedstrøms effektorer. Det langsiktige målet er å skifte behandlingsparadigmer fra en enkelt ineffektiv destruktiv modalitet til en målrettet laserkilde kombinert med målrettet lokal terapi.

Mål 1: Korrelere genotype med klinisk fenotype

• 1.1 Korrelere genotype med omfattende fenotyping på tilgjengelige deltakere i Strata A og Strata B. Når stratifisert etter deltakeralder, er hypotesen at genotype vil påvirke karstørrelsen, med større cellesyklusaktivering assosiert med større median kardiameter og dybde på OCT.
• 1.2 Korreler klinisk fenotype med dynamisk optisk koherenstomografi (OCT) i Strata A og Strata B. Etterforskerne antar at deltakerens alder vil være den største prediktoren for median karstørrelse og -dybde på OCT. Etterforskerne forventer å se mangfold i arkitekturen og mønsteret til vaskulaturen basert på genotype. Hypotesen er at GNAQ-muterte pasienter vil vise betydelig vaskulær forvrengning, med frafall og vaskulær dilatasjon som er rapportert i okulær OCT-litteratur hos pasienter med Sturge Weber syndrom.
• 1.3 Samle inn både kvantitative og kvalitative resultater hos deltakere behandlet med OCT for å evaluere deltakeropplevelsen ved å bruke denne adjuvante modaliteten i behandling i Strata B.
• 1.4 Integrer OCT-data for å lage en målrettet laseralgoritme etter alder og/eller genotype for å optimalisere fotokoagulering av muterte celler i Strata B.

Mål 2: Bestem den molekylære mekanismen til vaskulære flekker i ansiktet for å utvikle veispesifikke terapier

• 2.1 I 12-15 deltakere med bekreftede GNAQ/GNA11-mutasjoner i Strata A, Strata B eller Strata C utfører biopsier fra berørt og normalt vev, samler blod- og spyttprøver, for å lette upartisk romlig transkriptomisk analyse ved bruk av Visium 10x-systemet.
• 2.2 Identifiser nye nedstrøms genotypespesifikke mål gjennom objektiv romlig transkriptomisk analyse med målrettet evaluering av 3 veier som aktuelle inhibitorer for tiden er under utvikling (PiK3CA, mTOR og MEK/ERK).

Mål 3: Evaluere laserresultater ved behandling av PWS (Strata B & C)

• 3.1 Kvantifiser forbedring i deltakernes PWS stratifisert etter alder for laserstart, laserbehandlingsparametere og dyp klinisk fenotyping (anatomisk plassering, morfologi, OCT og genotype). Hensikten med dette målet er å finne ut om tidligere initiering av laser (før 1 år) resulterer i forbedrede resultater, og om laserresponsen er forskjellig etter anatomisk plassering, morfologi/farge eller genotype. Hypotesen er at tidligere behandling (starter før 2 års alder) vil gi forbedret clearance, som er mer holdbar enn hos de som starter med laser etter 2 års alder. I en liten undergruppe av pasienter med genotyping tilgjengelig, vil etterforskerne undersøke sykdomsrespons på laser basert på genotype og plassering. Hypotesen er at PiK3CA assosiert PWS vil reagere bedre enn andre genotyper (GNAQ, GNA11, RASA1, EPHB4), og at lateralt ansikt og midt i pannen PWS vil være de mest responsive anatomiske stedene.
• 3.2 Undersøk meningsfylte pasient- og/eller foreldrerapporterte utfall hos laserbehandlede forsøkspersoner. Etterforskerne vil stratifisere etter laserrespondere versus non-responderere. Hypotesen er at respondere vil ha forbedret QoL. Til slutt vil etterforskerne prospektivt evaluere pasientrapporterte utfall angående laserbehandling, inkludert pasienttilfredshet, tilbakefall og prosedyremessige smerter (som rapportert av pasienten og/eller forelderen hos barn under 7 år). Etterforskerne antar høye forekomster av tilbakefall og ubehag hos pasienter.

Forskningsdesign:

Når informert samtykke er innhentet, vil en visuell hudundersøkelse bli utført av studiens hudlege for å dokumentere kutanfunnene og fotografier av det eller de berørte området(e) vil bli tatt for denne studien. Fotografiene vil bli brukt til å bestemme genotype-fenotype-korrelasjonene og vil bli delt med koordineringssenteret.

Fotografier vil bli lagret elektronisk på en sikker HIPAA-kompatibel måte i henhold til hvert nettsteds retningslinjer.

Ved påmelding eller ved et påfølgende besøk, men bare én gang under deltakelse i studien, kan forsøkspersonene godta å gi noen av følgende ikke-medisinsk nødvendige prøver for genetiske studier: blodprøve, spyttprøve, hudpunchbiopsi (normal hud) eller påvirket hud), kirurgiske vevsprøver, parafininnstøpte vevsprøver (fra tidligere operasjoner). Innsamling av noen av disse prøvene er valgfritt.

På tidspunktet for påmelding vil deltakerne bli plassert på Strata A - engangs OCT-målinger eller Strata B - serielle OCT-målinger som er tatt i forbindelse med standard laserbehandling, eller Strata C - seriell evaluering med standard of care laserbehandling uten bruk av OKT.

Deltakere som går videre til Strata A vil ha engangsmålinger av vaskulærfargen sin en gang hvis de velger å ikke/ikke kvalifisert for/har tidligere gjennomgått standardbehandling med laserbehandling for sin vaskulære farging på tidspunktet for registrering. Indikasjonen for Strata A er at noen pasienter vil velge å ikke gjennomgå laserbehandling, spesielt hvis de har vært omfattende laserbehandling tidligere, eller har en lys rosa vaskulær flekk som har vært stabil. Deltakere som fortsetter til Strata C vil bli behandlet med laser for standardbehandling og fulgt uten bruk av seriell OCT.

Deltakere som går videre til Strata B, vil få utført serielle OCT-målinger av sin vaskulære farging før starten av standard laserbehandling. OCT vil bli utført før hver standard laserbehandling dersom deltakeren har valgt å ha standardbehandling laserbehandling som behandling av sin vaskulære flekker ved påmelding.

Deltakere som er registrert i Strata A og gjennomgår en engangs OCT-måling, kan gå inn på Strata B hvis de på et senere tidspunkt bestemmer seg for å gjennomgå standardbehandling med laserbehandling for vaskulær flekken. Disse deltakerne vil fortsatt kun kunne delta i de ovennevnte prøvesamlingene én gang i løpet av deres deltakelse. Overgang fra Strata A til Strata B regnes ikke som en andre påmelding.

Alle deltakere vil forbli på studien til studien er avsluttet. Deltakerne vil kunne utføre prøvesamlinger ved ethvert besøk mens de er på studiet.

Klinisk fenotyping av deltakere vil bli utvidet gjennom bruk av dynamisk OCT for å karakterisere gjennomsnittlig diameter og dybde av blodkar. OCT er en ikke-invasiv, hudspesifikk teknologi som muliggjør rask identifikasjon av modusen for blodkardiameteren, kartettheten og dybden innenfor det skannede området. Det er effektivt som å plassere en ultralydsonde på deltakerens hud. Sonden er 6 x 6 mm og gir innen 60 sekunder etter plassering den vanligste (modus) blodkardiameteren som er oppdaget, sammen med dybden på vaskulær plexus. OCT skal være smertefritt og ha minimal risiko for deltakeren.

For deltakere på Strata B vil OCT bli utført ved baseline og før hver standard laserbehandling. Anatomiske landemerker for valg av OCT-plassering vil bli bestemt av studielegen, med mål om å avbilde det mest fremtredende området av flekken. I en undergruppe av deltakere vil OCT-målinger også bli tatt etter standard laserbehandling. Anatomiske landemerker for valg i denne undergruppen, vil avgjøres av studielegen; det letteste området av flekken vil også bli avbildet for å kontrastere forskjeller mellom kardiameteren, da dette vil påvirke valget av optimale laserinnstillinger i forskjellige områder av flekken. Antall områder hvor OCT vil bli utført over den vaskulære flekken vil bli bestemt av den behandlende legen basert på størrelsen på den vaskulære flekken. De endrede laserinnstillingene som brukes for standardbehandling av laserbehandling vil bli veiledet ved bruk av teorien om selektiv fototermolyse for å bestemme optimal pulsvarighet for laseren basert på OCT-måling. Dette vil overholde akseptable standarder for omsorg, og vil til syvende og sist være etter laserkirurgens skjønn. Studielegen vil også ta sikte på å måle de samme områdene før hvert besøk, med forventning om at størrelsen på flekken sannsynligvis vil variere basert på behandlingsoppløsningen av den vaskulære flekken.

For deltakere i Strata B vil et spørreskjema fylles ut opptil 5 ganger av deltakeren og/eller av foreldre/foresatte til deltakere i alderen 0-17 år mens de er på studiet. Spørreskjemaet vil spørre hvordan deltakerne og/eller deres foreldre/foresatte føler om resultatene av laserbehandlingen og hvordan de har det med å bruke OCT i tillegg til standardbehandlingen.

For deltakere i Strata C (som gjennomgår laser som en del av standardbehandling uten OCT), vil studieteamet be forelderen/og eller underlagt fullstendige pasientrapporterte utfall mens de er på studien. Intensjonen med disse spørreskjemaene er å fange opp meningsfulle pasientresultater med validerte PROMIS-tiltak knyttet til effektiviteten til laser for portvinsflekker.

Ved deltakerregistrering på Strata C og/eller etter en deltakers første laser, vil foreldre/foresatte fylle ut et spørreskjema om foreldretilfredshet. Etterforskerne vil fullføre en laseroppfølgingsvurdering og en visuell analog skala ved deltakerens besøk for å kvantifisere forbedring i portvinsflekken fra baseline. Hver 6. måned vil pasienten eller foreldre/foresatte fylle ut laservurderingsskjemaet for pasient/familie.