Effekt av å ta en enkelt jerntablett på insulinsekresjon

Oralt jerntilskudd er den foretrukne behandlingen hos pasienter med jernmangelanemi. I flere utviklingsland, inkludert India, tilføres jern rutinemessig til gravide kvinner, spesielt i andre og tredje trimester av svangerskapet på grunn av det økte jernbehovet for morkaken og voksende foster.

Oral administrering av jern foretrekkes fremfor intravenøs administrering fordi det er effektivt, relativt billig og trygt. Det finnes mange forskjellige orale jernpreparater og de fleste av dem inneholder jern i jernholdig form (jernsulfat, jernfumarat, jernglukonat, jernholdig askorbat etc.). Selv om det har vist seg at alle disse preparatene er like effektive til å øke hemoglobinnivået, er jernsulfat, som er lett tilgjengelig og økonomisk, det mest foreskrevne jernpreparatet.

Jern absorberes i tolvfingertarmen. Diettjern er vanligvis i jernholdig form og må reduseres til jernholdig form før absorpsjon. Denne reduksjonsreaksjonen katalyseres av duodenale ferrireduktaser (som duodenalt cytokrom b) og blir hjulpet av gastrisk HCl og andre reduserende stoffer i kosten, som vitamin C (askorbinsyre). Administrering av jern i jernholdig form (f.eks. jernholdig sulfat) omgår dette trinnet, og gjør det dermed lett biotilgjengelig. Jernholdig jern transporteres over den luminale membranen til enterocyttene via divalent metalltransportør-1 (DMT-1). Jern transporteres deretter over den basolaterale membranen (til blod) av en annen transportør, ferroportin. Hepcidin, et peptidhormon syntetisert og utskilt av leveren, binder seg til og bryter ned ferroportin, og reduserer dermed intestinal jernabsorpsjon.

I blodet transporteres jern bundet til plasmaproteinet, transferrin, som binder jern med høy affinitet. Transferrin er normalt mettet til omtrent 30 til 35 % av sin totale jernbindingskapasitet, og etterlater en stor reserve for å binde ytterligere jern. Ved tilstander med jernoverskudd, som hemokromatose eller hos pasienter med thalassemi, kan transferrinmetningen øke betydelig. Når transferrinmetningen øker over 60 % og spesielt når den nærmer seg 80 %, sirkulerer en liten, men betydelig mengde jern i blodet som ikke er bundet til transferrin. Denne fraksjonen, kalt "labilt jern" eller ikke-transferrinbundet jern (NTBI), er svært reaktiv og kan forårsake oksidativ vevsskade.

NTBI fjernes raskt fra sirkulasjonen, hovedsakelig av hepatocytter. Det er vist at ZIP14 fysiologisk er den viktigste transportøren som transporterer NTBI inn i hepatocytter. Nylig ble det vist at ZIP14 også uttrykkes på humane betaceller fra bukspyttkjertelen og at det kan mediere NTBI-opptak av disse cellene. Flere in vitro- og dyrestudier har vist at jernoverskudd svekker bukspyttkjertelens betacellefunksjon. Pasienter med hemokromatose er kjent for å akkumulere jern i betacellene, noe som resulterer i diabetes på grunn av redusert insulinsekretorisk kapasitet. På den annen side forbedrer jernkelering eller diettjernbegrensning insulinsekresjon i musemodeller for diabetes. På samme måte forbedret jernkelering ved hemokromatose og talassemi også insulinsekresjonen. Disse studiene viser en sterk sammenheng mellom økt jern og nedsatt betacellefunksjon.

Det er vist at etter en enkeltdose jern(II)sulfat (inneholdende 60-100 mg elementært jern), øker transferrinmetningen raskt og topper seg (ved ~ 80%) 2 timer etter administrering. Dette er assosiert med en betydelig økning i NTBI, som også topper seg ved 2 timer. Gitt at oral jernadministrasjon øker NTBI i blod og at betaceller i bukspyttkjertelen tar opp NTBI via ZIP14, antok vi at oral jern kan føre til økte betacellejernnivåer som deretter kan forårsake nedsatt insulinsekresjon

For å teste denne hypotesen planlegger vi å gjennomføre en kvasi-eksperimentell enkeltarms før- og etterstudie, hvor insulinsekresjonskinetikk vil bli bestemt ved baseline og etter en enkelt dose jern (jernholdig sulfat, 120 mg elementært jern) i friske menn.

Friske mannlige frivillige vil bli rekruttert blant ansatte ved Christian Medical College, Vellore etter å ha innhentet skriftlig informert samtykke. Deltakerne vil gjennomgå en 75 g oral glukosetoleransetester (OGTT) for å dokumentere baseline insulinsekresjonskinetikk. En uke senere vil OGTT gjentas etter en enkelt dose jern(II)sulfat (120 mg elementært jern) gitt 2 timer før testen. Serumnivåer av glukose, insulin, C-peptid, serumjern og transferrinmetning vil bli målt under begge OGTT. Effekten av jern på insulinsekresjonskinetikk vil bli dokumentert. I tillegg vil vi finne ut om endringer skjer i glukosetoleranse, insulinresistens og insulinclearance rates.