Wpływ przyjmowania pojedynczej tabletki żelaza na wydzielanie insuliny

Doustna suplementacja żelaza jest leczeniem z wyboru u pacjentów z niedokrwistością z niedoboru żelaza. W kilku krajach rozwijających się, w tym w Indiach, żelazo jest rutynowo suplementowane kobietom w ciąży, zwłaszcza w drugim i trzecim trymestrze ciąży, ze względu na zwiększone zapotrzebowanie na żelazo dla łożyska i rozwijającego się płodu.

Doustne podawanie żelaza jest preferowane w stosunku do podawania dożylnego, ponieważ jest skuteczne, stosunkowo tanie i bezpieczne. Istnieje wiele różnych doustnych preparatów żelaza, a większość z nich zawiera żelazo w postaci żelazawej (siarczan żelazawy, fumaran żelazawy, glukonian żelazawy, askorbinian żelazawy itp.). Chociaż wykazano, że wszystkie te preparaty są równie skuteczne w zwiększaniu poziomu hemoglobiny, siarczan żelazawy, jako łatwo dostępny i ekonomiczny, jest najczęściej przepisywanym preparatem żelaza.

Żelazo jest wchłaniane w dwunastnicy. Żelazo w pożywieniu występuje zwykle w postaci żelazowej i przed wchłonięciem musi zostać zredukowane do postaci żelazawej. Ta reakcja redukcji jest katalizowana przez ferrireduktazy dwunastnicy (takie jak cytochrom b dwunastnicy) i jest wspomagana przez żołądkowy HCl i inne substancje redukujące w diecie, takie jak witamina C (kwas askorbinowy). Podawanie żelaza w postaci żelazawej (np. siarczanu żelazawego) omija ten etap, czyniąc żelazo łatwo dostępnym biologicznie. Żelazo żelazowe jest transportowane przez błonę luminalną enterocytów za pośrednictwem transportera metali dwuwartościowych-1 (DMT-1). Żelazo jest następnie transportowane przez błonę podstawno-boczną (do krwi) przez inny transporter, ferroportynę. Hepcydyna, hormon peptydowy syntetyzowany i wydzielany przez wątrobę, wiąże się z ferroportyną i ją rozkłada, zmniejszając w ten sposób wchłanianie żelaza w jelitach.

We krwi żelazo jest transportowane w postaci związanej z białkiem osocza, transferyną, która wiąże żelazo z dużym powinowactwem. Transferyna jest normalnie nasycona do około 30 do 35% swojej całkowitej zdolności wiązania żelaza, pozostawiając dużą rezerwę do wiązania dodatkowego żelaza. W stanach przeciążenia żelazem, takich jak hemochromatoza lub u pacjentów z talasemią, wysycenie transferyny może znacznie wzrosnąć. Kiedy nasycenie transferyną wzrasta powyżej 60%, a zwłaszcza gdy zbliża się do 80%, niewielka, ale znacząca ilość żelaza krąży we krwi, która nie jest związana z transferyną. Ta frakcja, zwana „nietrwałym żelazem” lub żelazem niezwiązanym z transferyną (NTBI), jest wysoce reaktywna i może powodować oksydacyjne uszkodzenie tkanek.

NTBI jest szybko usuwany z krążenia, głównie przez hepatocyty. Wykazano, że ZIP14 jest fizjologicznie najważniejszym transporterem transportującym NTBI do hepatocytów. Ostatnio wykazano, że ZIP14 ulega również ekspresji na ludzkich komórkach beta trzustki i może pośredniczyć w wychwytywaniu NTBI przez te komórki. Kilka badań in vitro i na zwierzętach wykazało, że nadmiar żelaza upośledza funkcję komórek beta trzustki. Wiadomo, że pacjenci z hemochromatozą gromadzą żelazo w komórkach beta, co powoduje cukrzycę z powodu zmniejszonej zdolności wydzielania insuliny. Z drugiej strony chelatowanie żelaza lub ograniczenie żelaza w diecie poprawia wydzielanie insuliny w mysich modelach cukrzycy. Podobnie chelatowanie żelaza w przypadku hemochromatozy i talasemii również poprawiło wydzielanie insuliny. Badania te dowodzą silnego związku między podwyższonym poziomem żelaza a upośledzoną funkcją komórek beta.

Wykazano, że po podaniu pojedynczej dawki siarczanu żelazawego (zawierającej 60-100 mg żelaza pierwiastkowego) wysycenie transferyny gwałtownie wzrasta i osiąga wartość szczytową (około 80%) 2 godziny po podaniu. Jest to związane ze znacznym wzrostem NTBI, który również osiąga szczyt po 2 godzinach. Biorąc pod uwagę, że doustne podawanie żelaza zwiększa NTBI we krwi i że komórki beta trzustki pobierają NTBI poprzez ZIP14, postawiliśmy hipotezę, że doustne żelazo może prowadzić do zwiększenia poziomu żelaza w komórkach beta, co może następnie powodować upośledzenie wydzielania insuliny

Aby przetestować tę hipotezę, planujemy przeprowadzić quasi-eksperymentalne jednoramienne badanie przed i po, w którym kinetyka wydzielania insuliny zostanie określona na początku i po pojedynczej dawce żelaza (siarczan żelazawy, 120 mg żelaza pierwiastkowego) w zdrowi mężczyźni.

Zdrowi ochotnicy płci męskiej będą rekrutowani spośród personelu Christian Medical College w Vellore po uzyskaniu pisemnej świadomej zgody. Uczestnicy zostaną poddani doustnemu testowi tolerancji 75 g glukozy (OGTT) w celu udokumentowania wyjściowej kinetyki wydzielania insuliny. Tydzień później OGTT zostanie powtórzony po jednorazowej dawce siarczanu żelazawego (120 mg żelaza pierwiastkowego) podanej 2 godziny przed badaniem. Poziomy glukozy, insuliny, peptydu C, żelaza w surowicy i nasycenia transferyny będą mierzone podczas obu OGTT. Udokumentowany zostanie wpływ żelaza na kinetykę wydzielania insuliny. Ponadto ustalimy, czy zachodzą zmiany w zakresie tolerancji glukozy, insulinooporności i klirensu insuliny.