Effekt af at tage en enkelt jerntablet på insulinsekretion

Oral jerntilskud er den foretrukne behandling hos patienter med jernmangelanæmi. I flere udviklingslande, herunder Indien, suppleres jern rutinemæssigt til gravide kvinder, især i andet og tredje trimester af graviditeten på grund af det øgede jernbehov til moderkagen og voksende foster.

Oral administration af jern foretrækkes frem for intravenøs administration, fordi den er effektiv, relativt billig og sikker. Der findes mange forskellige orale jernpræparater, og de fleste af dem indeholder jern i jernholdig form (ferrosulfat, ferrofumarat, ferro gluconat, ferro ascorbat osv.). Selvom det har vist sig, at alle disse præparater er lige effektive til at øge hæmoglobinniveauerne, er jernsulfat, da det er let tilgængeligt og økonomisk, det mest foreskrevne jernpræparat.

Jern optages i tolvfingertarmen. Jern i kosten er sædvanligvis i jernform og skal reduceres til jernholdig form før absorption. Denne reduktionsreaktion katalyseres af duodenale ferrireduktaser (såsom duodenalt cytochrom b) og hjælpes af gastrisk HCl og andre reducerende stoffer i kosten, såsom vitamin C (ascorbinsyre). Administration af jern i jernholdig form (f.eks. ferrosulfat) omgår dette trin og gør det således let biotilgængeligt. Jernholdigt jern transporteres gennem enterocytternes luminale membran via divalent metaltransporter-1 (DMT-1). Jern transporteres derefter over den basolaterale membran (til blod) af en anden transportør, ferroportin. Hepcidin, et peptidhormon, der syntetiseres og udskilles af leveren, binder sig til og nedbryder ferroportin og reducerer dermed intestinal jernabsorption.

I blodet transporteres jern bundet til plasmaproteinet, transferrin, som binder jern med høj affinitet. Transferrin er normalt mættet til omkring 30 til 35 % af dets totale jernbindingskapacitet, hvilket efterlader en stor reserve til at binde yderligere jern. Ved tilstande med jernoverbelastning, såsom hæmokromatose eller hos patienter med thalassæmi, kan transferrinmætning øges betydeligt. Når transferrinmætning stiger ud over 60 % og især når den nærmer sig 80 %, cirkulerer en lille, men betydelig mængde jern i blodet, som ikke er bundet til transferrin. Denne fraktion, kaldet "labilt jern" eller ikke-transferrinbundet jern (NTBI), er meget reaktiv og kan forårsage oxidativ vævsskade.

NTBI fjernes hurtigt fra cirkulationen, hovedsageligt af hepatocytter. Det har vist sig, at ZIP14 fysiologisk er den vigtigste transportør, der transporterer NTBI ind i hepatocytter. For nylig blev det vist, at ZIP14 også udtrykkes på humane pancreas beta-celler, og at det kan mediere NTBI-optagelse af disse celler. Adskillige in vitro- og dyreforsøg har vist, at jernoverskud forringer bugspytkirtlens beta-cellefunktion. Patienter med hæmokromatose er kendt for at akkumulere jern i betacellerne, hvilket resulterer i diabetes på grund af nedsat insulinsekretorisk kapacitet. På den anden side forbedrer jernkelering eller diætjernrestriktion insulinsekretion i musemodeller af diabetes. På samme måde forbedrede jernkelering ved hæmokromatose og thalassæmi også insulinsekretion. Disse undersøgelser viser en stærk sammenhæng mellem øget jern og nedsat betacellefunktion.

Det er blevet vist, at efter en enkelt dosis jern(II)sulfat (indeholdende 60-100 mg elementært jern), stiger transferrinmætning hurtigt og topper (ved ~ 80%) 2 timer efter administration. Dette er forbundet med en signifikant stigning i NTBI, som også topper ved 2 timer. I betragtning af, at oral jernindgivelse øger NTBI i blodet, og at betaceller fra bugspytkirtlen optager NTBI via ZIP14, antog vi, at oral jern kan føre til øgede betacellejernniveauer, som derefter kan forårsage nedsat insulinsekretion

For at teste denne hypotese planlægger vi at udføre en kvasi-eksperimentel enkeltarms før- og efterundersøgelse, hvor insulinsekretionskinetikken vil blive bestemt ved baseline og efter en enkelt dosis jern (ferrosulfat, 120 mg elementært jern) i sunde mænd.

Sunde mandlige frivillige vil blive rekrutteret blandt personalet på Christian Medical College, Vellore efter at have indhentet skriftligt informeret samtykke. Deltagerne vil gennemgå en 75 g oral glucosetolerancetest (OGTT) for at dokumentere baseline insulinsekretionskinetik. En uge senere vil OGTT blive gentaget efter en enkelt dosis jern(II)sulfat (120 mg elementært jern) givet 2 timer før testen. Serumniveauer af glucose, insulin, C-peptid, serumjern og transferrinmætning vil blive målt under begge OGTT. Virkningerne af jern på insulinsekretionskinetikken vil blive dokumenteret. Derudover vil vi afgøre, om der sker ændringer i glukosetolerance, insulinresistens og insulinclearance.