Effekt av att ta en enstaka tablett järn på insulinutsöndringen

Oralt järntillskott är den bästa behandlingen hos patienter med järnbristanemi. I flera utvecklingsländer, inklusive Indien, tillförs järn rutinmässigt till gravida kvinnor, särskilt under andra och tredje trimestern av graviditeten på grund av det ökade järnbehovet för moderkakan och växande foster.

Oral administrering av järn är att föredra framför intravenös administrering eftersom det är effektivt, relativt billigt och säkert. Det finns många olika orala järnpreparat och de flesta av dem innehåller järn i järnform (järnsulfat, järnfumarat, järnglukonat, järnaskorbat etc.). Även om det har visat sig att alla dessa preparat är lika effektiva för att öka hemoglobinnivåerna, är järnsulfat, eftersom det är lättillgängligt och ekonomiskt, det mest föreskrivna järnpreparatet.

Järn absorberas i tolvfingertarmen. Dietjärn är vanligtvis i järnform och måste reduceras till järnform före absorption. Denna reduktionsreaktion katalyseras av duodenala ferrireduktaser (såsom duodenalt cytokrom b) och underlättas av mag-HCl och andra reducerande ämnen i kosten, såsom vitamin C (askorbinsyra). Administrering av järn i järnform (t.ex. järnsulfat) kringgår detta steg, vilket gör det lätt biotillgängligt. Järnhaltigt järn transporteras över enterocyternas luminala membran via divalent metalltransportör-1 (DMT-1). Järn transporteras sedan över det basolaterala membranet (in i blodet) av en annan transportör, ferroportin. Hepcidin, ett peptidhormon som syntetiseras och utsöndras av levern, binder till och bryter ner ferroportin, vilket minskar järnabsorptionen i tarmen.

I blodet transporteras järn bundet till plasmaproteinet, transferrin, som binder järn med hög affinitet. Transferrin är normalt mättat till cirka 30 till 35 % av dess totala järnbindningskapacitet, vilket lämnar en stor reserv för att binda ytterligare järn. Vid tillstånd med överbelastning av järn, såsom hemokromatos eller hos patienter med talassemi, kan transferrinmättnaden öka avsevärt. När transferrinmättnaden ökar över 60 % och särskilt när den närmar sig 80 %, cirkulerar en liten men betydande mängd järn i blodet som inte är bundet till transferrin. Denna fraktion, som kallas "labilt järn" eller icke-transferrinbundet järn (NTBI), är mycket reaktiv och kan orsaka oxidativ vävnadsskada.

NTBI rensas snabbt från cirkulationen, främst av hepatocyter. Det har visat sig att ZIP14 fysiologiskt är den viktigaste transportören som transporterar NTBI till hepatocyter. Nyligen visades det att ZIP14 också uttrycks på humana pankreatiska betaceller och att det kan förmedla NTBI-upptag av dessa celler. Flera in vitro- och djurstudier har visat att järnöverskott försämrar betacellernas funktion i bukspottkörteln. Patienter med hemokromatos är kända för att ackumulera järn i betacellerna, vilket resulterar i diabetes på grund av minskad insulinsekretionsförmåga. Å andra sidan förbättrar järnkelering eller dietär järnrestriktion insulinutsöndringen i musmodeller av diabetes. På liknande sätt förbättrade järnkelering vid hemokromatos och talassemi också insulinutsöndringen. Dessa studier visar ett starkt samband mellan ökat järn och försämrad betacellsfunktion.

Det har visats att efter en engångsdos av järnsulfat (innehållande 60-100 mg elementärt järn), ökar transferrinmättnaden snabbt och når sin topp (vid ~ 80%) 2 timmar efter administrering. Detta är förknippat med en signifikant ökning av NTBI, som också når en topp efter 2 timmar. Med tanke på att oral administrering av järn ökar NTBI i blodet och att betaceller från bukspottkörteln tar upp NTBI via ZIP14, antog vi att oralt järn kan leda till ökade betacellsjärnnivåer som sedan kan orsaka försämrad insulinsekretion

För att testa denna hypotes planerar vi att genomföra en kvasi-experimentell enarmsstudie före och efter, där insulinutsöndringskinetiken kommer att bestämmas vid baslinjen och efter en engångsdos av järn (järnsulfat, 120 mg elementärt järn) i friska män.

Friska manliga volontärer kommer att rekryteras bland personalen på Christian Medical College, Vellore efter att ha erhållit skriftligt informerat samtycke. Deltagarna kommer att genomgå 75 g orala glukostoleranstest (OGTT) för att dokumentera insulinutsöndringskinetiken vid baslinjen. En vecka senare kommer OGTT att upprepas efter en engångsdos av järnsulfat (120 mg elementärt järn) som ges 2 timmar före testet. Serumnivåer av glukos, insulin, C-peptid, serumjärn och transferrinmättnad kommer att mätas under båda OGTT. Effekterna av järn på insulinutsöndringskinetiken kommer att dokumenteras. Dessutom kommer vi att avgöra om förändringar inträffar i glukostolerans, insulinresistens och insulinclearance.