Effect van het nemen van een enkele ijzertablet op de insulinesecretie

Orale ijzersuppletie is de voorkeursbehandeling bij patiënten met bloedarmoede door ijzertekort. In verschillende ontwikkelingslanden, waaronder India, wordt ijzer routinematig toegevoegd aan zwangere vrouwen, vooral tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap vanwege de verhoogde ijzerbehoefte voor de placenta en de groeiende foetus.

Orale toediening van ijzer heeft de voorkeur boven intraveneuze toediening omdat het effectief, relatief goedkoop en veilig is. Er zijn veel verschillende orale ijzerpreparaten en de meeste bevatten ijzer in de ijzervorm (ijzersulfaat, ijzerfumaraat, ijzergluconaat, ijzerascorbaat enz.). Hoewel is aangetoond dat al deze preparaten even effectief zijn bij het verhogen van het hemoglobinegehalte, is ijzersulfaat, dat gemakkelijk verkrijgbaar en economisch is, het meest voorgeschreven ijzerpreparaat.

IJzer wordt geabsorbeerd in de twaalfvingerige darm. Dieetijzer is meestal in de ijzervorm en moet voorafgaand aan absorptie worden gereduceerd tot de ijzervorm. Deze reductiereactie wordt gekatalyseerd door duodenale ferrireductasen (zoals duodenum cytochroom b) en wordt ondersteund door maag-HCl en andere reducerende stoffen in de voeding, zoals vitamine C (ascorbinezuur). Toediening van ijzer in ferrovorm (bijvoorbeeld ferrosulfaat) omzeilt deze stap, waardoor het gemakkelijk biologisch beschikbaar wordt. IJzerijzer wordt over het luminale membraan van de enterocyten getransporteerd via divalent metaal transporter-1 (DMT-1). IJzer wordt vervolgens over het basolaterale membraan (in het bloed) getransporteerd door een andere transporteur, ferroportine. Hepcidine, een peptidehormoon dat wordt gesynthetiseerd en uitgescheiden door de lever, bindt zich aan ferroportine en breekt het af, waardoor de opname van ijzer in de darm wordt verminderd.

In het bloed wordt ijzer gebonden aan het plasma-eiwit transferrine getransporteerd, dat ijzer met hoge affiniteit bindt. Transferrine is normaal gesproken verzadigd tot ongeveer 30 tot 35% van zijn totale ijzerbindende capaciteit, waardoor er een grote reserve overblijft om extra ijzer te binden. Bij ijzerstapeling, zoals hemochromatose of bij patiënten met thalassemie, kan de transferrineverzadiging aanzienlijk toenemen. Wanneer de transferrineverzadiging boven de 60% stijgt en vooral wanneer deze de 80% nadert, circuleert een kleine maar significante hoeveelheid ijzer in het bloed die niet gebonden is aan transferrine. Deze fractie, "labiel ijzer" of niet-transferrinegebonden ijzer (NTBI) genoemd, is zeer reactief en kan oxidatieve weefselschade veroorzaken.

NTBI wordt snel uit de circulatie geklaard, voornamelijk door hepatocyten. Het is aangetoond dat ZIP14 fysiologisch de belangrijkste transporter is die NTBI naar hepatocyten transporteert. Onlangs is aangetoond dat ZIP14 ook tot expressie wordt gebracht op bètacellen van de menselijke alvleesklier en dat het de opname van NTBI door deze cellen kan bemiddelen. Verschillende in-vitro- en dierstudies hebben aangetoond dat ijzerstapeling de bètacelfunctie van de alvleesklier schaadt. Het is bekend dat patiënten met hemochromatose ijzer ophopen in de bètacellen, wat leidt tot diabetes als gevolg van een verminderde insulinesecretiecapaciteit. Aan de andere kant verbetert ijzerchelatie of ijzerbeperking via de voeding de insulinesecretie in muismodellen van diabetes. Evenzo verbeterde ijzerchelatie bij hemochromatose en thalassemie ook de insulinesecretie. Deze onderzoeken bewijzen een sterk verband tussen verhoogd ijzer en verminderde bètacelfunctie.

Het is aangetoond dat na een enkele dosis ijzersulfaat (dat 60-100 mg elementair ijzer bevat) de transferrineverzadiging snel toeneemt en 2 uur na toediening piekt (bij ~ 80%). Dit gaat gepaard met een aanzienlijke toename van NTBI, die ook piekt op 2 uur. Gezien het feit dat orale ijzertoediening NTBI in het bloed verhoogt en dat bètacellen van de pancreas NTBI opnemen via ZIP14, veronderstelden we dat oraal ijzer kan leiden tot verhoogde bètacel-ijzerspiegels, wat vervolgens een verminderde insulinesecretie kan veroorzaken.

Om deze hypothese te testen, zijn we van plan een quasi-experimentele eenarmige voor-en-na-studie uit te voeren, waarbij de insulinesecretiekinetiek zal worden bepaald bij aanvang en na een enkele dosis ijzer (ijzersulfaat, 120 mg elementair ijzer) in gezonde mannen.

Gezonde mannelijke vrijwilligers zullen worden gerekruteerd uit het personeel van Christian Medical College, Vellore na het verkrijgen van schriftelijke geïnformeerde toestemming. Deelnemers ondergaan een orale glucosetolerantietest van 75 g (OGTT) om de uitgangskinetiek van insulinesecretie te documenteren. Een week later wordt de OGTT herhaald na een enkele dosis ferrosulfaat (120 mg elementair ijzer) 2 uur voor de test. Serumspiegels van glucose, insuline, C-peptide, serumijzer en transferrineverzadiging zullen tijdens beide OGTT worden gemeten. De effecten van ijzer op de kinetiek van insulinesecretie zullen worden gedocumenteerd. Daarnaast zullen we bepalen of er veranderingen optreden in glucosetolerantie, insulineresistentie en insulineklaring.