Diettintervensjoner, etter rase, evaluert som komplementære behandlinger for smerte (DIRECTPain)

Telefonscreening. Kun deltakere som rapporterer høypåvirkende smerte (smerte >3/10) med svekkelse i minst ett funksjonelt domene (arbeid, sosiale/fritidsaktiviteter, personlig pleie) vil bli rekruttert i henhold til den nasjonale smertestrategien118. Alle deltakerne vil gjennomgå et screeningintervju som vil involvere en gjennomgang av hver deltakers OA-status og vurdering av rapportert varighet av kne-OA, nåværende og tidligere behandlinger, komorbide tilstander, nåværende medisinbruk og kostholdstilstander. Ved å bruke American College of Rheumatology-kriteriene119, vil deltakerne inkluderes enten de opplever unilateral eller bilateral OA-smerter i kneet. Screeningen vil også vurdere kosthold og helsehistorie for å sikre at ingen andre eksklusjonskriterier er til stede. Husholdningsinntekt vil rapporteres for å bestemme SES og gateadresse vil bli brukt til å kvantifisere nærhet til dagligvarebutikker.

Deltakere. Etterforskerne vil rekruttere 200 voksne (40-75) med kne-OA. Prevalensen av kne-OA øker med alderen og sees ved svært lave nivåer før 40 års alder, med en topp ved 65-75. Prøven vil ha lik representasjon på tvers av rasegrupper (100 NHB og 100 NHW) som resulterer i et 2 (rase) av 2 (LCD eller USDA) design. Deltakerne vil bli rekruttert ved å bruke eksisterende databaser, samfunnsflyers, radio-/avisannonser, samfunnsoppsøking, sosiale medier og UAB Pain Treatment Clinic. Gjennomførbarhetsforsøket vårt hadde en utmattelsesrate på 12 %, men vi ønsker å være konservative under den nåværende helsekrisen. Vi forventer at det å gi måltider i det nåværende forslaget vil øke oppbevaringen.

Inkluderingskriterier vil omfatte:

1. diagnose av OA i kne
2. smerte i minst 4/7 dager/uke de siste 3 månedene (smerte på ≥3/10 på 0-10 skala)
3. alder mellom 40-75
4. gjennomsnittlig daglig inntak av >100 g karbohydrater (basert på fase 1 matsjekkliste)
5. forståelse av muntlig og skriftlig engelsk
6. egenidentifikasjon som enten NHB eller NHW
7. BMI mellom 25 og 40 kg/m2

Ekskluderingskriterier vil omfatte:

1. umedisinert diabetes
2. manglende vilje til å følge foreskrevne dietter
3. nylig vektendring (>4 kg siste måned)
4. for tiden på diett
5. historie med spiseforstyrrelser eller andre psykiatriske lidelser som krever sykehusinnleggelse i løpet av de siste 6 månedene
6. fordøyelsessykdommer
7. problemer med å tygge eller svelge
8. stole på andre for å tilberede måltider
9. kardiovaskulær eller lungesykdom
10. daglige opioide smertestillende medisiner
11. bruk av medisiner kjent for å endre metabolisme eller fordøyelse (f.eks. protonpumpehemmere)
12. bruk av antihypertensive medisiner som påvirker glukosetoleransen
13. bruk av tobakk
14. deltakelse i ekstrem trening
15. kneprotese

Antropometriske mål. Vekten vil bli målt ved hvert klinikkbesøk. Den samme kalibrerte skalaen med standardisert stadiometer vil bli brukt for alle målinger. Høyde, midjeomkrets, hjertefrekvens og blodtrykk vil også bli målt.

Aktigrafi. Etter at de er kvalifisert, vil deltakerne bli bedt om å bruke en ActiWatch2 (Philips Respironics) i 7 dager. Actiwatch2 er et solid-state akselerometer designet for å måle daglige søvn- og våknemønstre og registrere kroppsbevegelser. Innsamling av objektive søvndata vil være viktig da smerte og søvnforstyrrelser ofte er komorbide tilstander og viser raseforskjeller. Aktigrafi har vist seg å være sammenlignbar med polysomnografi og studier har vist gyldigheten av aktigrafisk måling hos personer med og uten kronisk smerte. Deltakerne vil bli bedt om å signalisere på ActiWatch2 når de legger seg og når de våkner om morgenen. Total daglig aktivitet og aktivitet under søvn (dvs. avslappende søvn) vil bli målt og sammenlignet over tid og mellom grupper. Vi tror at LCD-skjermen vil øke den daglige aktiviteten og redusere aktiviteten under søvn, noe som signaliserer mer avslappende søvn.

Matsjekklister og kostholdsrelaterte spørreskjemaer. Matrekord, metthet og dietttilfredshet vil bli vurdert gjennom en 7-dagers matsjekkliste som vil bli distribuert under det første besøket og samlet inn ved besøk #2 for å bestemme typisk kostinntak. Under intervensjonen (fase 2) vil 7-dagers matsjekklister fylles ut ukentlig for å tillate et kvantitativt mål på overholdelse av kostholdsreseptene levert på Android-baserte nettbrett som kjører Research Electronic Data Capture (REDCap) Software. Disse vil bli analysert ved hjelp av University of Minnesota Nutrition Data System for Research. Mat utenom det som er gitt vil bli notert. Generell ernæringskunnskap vil bli vurdert ved hjelp av General Nutrition Knowledge Questionnaire (GNKQ). GNKQ vurderer 4 domener inkludert kostholdsretningslinjer, kilder til næringsstoffer, valg av mat og kostholdsrelaterte sykdommer. Poeng for hver seksjon kan beregnes i tillegg til en samlet kunnskapspoeng. Den korte formen av Household Food Security Scale (HFSS-SF) vil bli brukt til å vurdere matsikkerhet. Ved baseline og hver 3. uke vil deltakerne fullføre det modifiserte Trait and State Food-Cravings-spørreskjemaet, som er designet for å vurdere sult, cravings og andre tiltak knyttet til oppfatning av evnen til å avstå fra å spise. Ved besøk nr. 4 vil deltakerne fylle ut en modifisert versjon av Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication (TSQM) for å vurdere holdninger og tilfredshet angående kostholdsforskriftene som er gitt og endringer i generell helse oppnådd.

Diettintervensjon. All mat til diettene vil bli gitt under ledelse av en utdannet kostholdsekspert. Mat vil bli levert ukentlig til deltakernes hjemmeadresse til valgt tid og dato. Vi vil bruke den allment tilgjengelige Shipt-tjenesten for å tilby matvarer fra lokale dagligvarebutikker, og utvide leveringsområdet vårt og rekkevidden vårt betydelig. Denne metoden brukes for tiden med suksess i pågående diettintervensjoner av Co-PI (Sorge) og våre Co-Is (Goss, Gower), er populær blant deltakerne og gjennomførbar. Valg av deltakere forventes å øke tilslutningen, det samme er det faktum at matvarer vil bli levert fra lokale dagligvarebutikker. Vi tror at ukentlig kontakt med kostholdsekspert og studiepersonell vil opprettholde fastholdelse i intervensjonen og forbedre etterlevelsen.

Dietary Guidelines for Americans (www.choosemyplate.gov/dietary-guidelines) foreslår 225-325 g karbohydrater/dag. Derfor vil de deltakerne som spiser mindre enn 100 g/dag bli ansett for å ha et redusert karbohydratkosthold og vil bli ekskludert. Deltakerne vil bli tilfeldig tildelt ved hjelp av stratifisert randomisering, basert på rase, til en av to diettgrupper. Low-Carbohydrate Diet (LCD) er utviklet for å redusere daglig inntak av karbohydrater. Karbohydrater er kjent for å fremkalle robuste insulinresponser som kan føre til oksidativt stress og pro-inflammatorisk cytokinfrigjøring. Deltakerne blir bedt om å redusere sitt totale (ikke netto) karbohydratinntak til ≤ 40 g/dag. Måltider vil bli tilbudt slik at ingen kombinasjon av utvalgte måltider vil overskride grensen vår. Fett vil ikke være begrenset, og heller ikke protein (kjøtt, egg). Tilveiebringelsen av måltider av vårt studiepersonell vil imidlertid tillate oss å begrense det totale antallet proteiner og fett, noe som reduserer denne kilden til variasjon. Frukt vil være begrenset og grønnsaker tillatt i begrensede mengder (2 kopper/dag med bladgrønnsaker, 1 kopp/dag ikke-stivelsesholdige grønnsaker, etc.). Deltakerne vil bli instruert om hvilke typer og mengder drikkevarer som er tillatt å følge med LCD-skjermen. Daglig eller nesten daglig inntak av sukkersøtede drikker var assosiert med redusert optimisme hos kroniske smerter og større risiko for depresjon hos friske kvinner. Kunstige karbohydratfrie søtningsmidler (stevia eller sukralose) vil være tillatt, men søtningsmidler i pulverform (aspartam, sakkarin, stevia, sukralose) kan kun brukes i begrensede mengder da de inneholder maltodekstrin (1 g raskt fordøyelig karbohydrat). LCD-skjermer er også kjent for å redusere inflammatoriske biomarkører i større grad enn dietter med lavt fettinnhold. Faktisk resulterte en LCD i forbedret insulinfølsomhet så vel som reduserte triglyserider selv når vekttap ble gjort rede for. Det er verdt å merke seg at LCD-skjermen vår ikke er rettet mot vekttap, men at vi forventer at det vil skje noe vekttap. I noen tilfeller vil diettstudier forsøke å enten opprettholde vekten eller oppmuntre til vekttap. Vår erfaring tyder imidlertid på at LCD-skjermen har en tendens til å redusere appetitten, noe som gjør vektvedlikehold vanskeligere for deltakerne. Som en konsekvens vil vi verken oppmuntre til vekttap eller vektvedlikehold, men gi tilstrekkelig mat for å redusere sult. Mens betennelse ikke er et primært resultatmål i det nåværende forslaget, har vi grunn til å tro at LCD-skjermen vår vil redusere inflammatoriske markører. I to pågående studier har vi brukt Dietary Inflammatory Index (DII) for å kategorisere daglige spisevaner i befolkningen vår. DII vurderer den pro- og antiinflammatoriske kvaliteten til matvarer basert på vitenskapelig forskning for å klassifisere en diett som pro-inflammatorisk (positive verdier) eller anti-inflammatorisk (negative verdier). I våre studier har vi funnet at deltakere med kroniske smerter i området har forhøyede DII-score (4,52 ± 0,70, gjennomsnitt ± SD), mens deltakere på LCD-skjermen vår har mye lavere verdier (-2,16 ± 0,72), noe som gjenspeiler en mer anti-inflammatorisk kostholdsmønster. Vi vil beregne DII-score for gjeldende forslag for å tillate korrelasjoner mellom DII og inflammatoriske markører.

Deltakere som er randomisert til USDA-diettgruppen (www.choosemyplate.gov) vil ha måltider valgt for å være kompatible med USDA retningslinjer og for å redusere inntaket av fett. Disse vil bestå av ca. 60 % karbohydrat, 20 % protein, 20 % fett. Kolesterol og mettet fett vil være begrenset og alle meieriprodukter vil være fettfattige. USDA-diettgruppen vil sannsynligvis oppleve vekttap og helsemessige fordeler, men mer av den totale energien vil komme fra karbohydrater sammenlignet med LCD-gruppen.

Smertespesifikke spørreskjemaer. Smerte og funksjonshemming vil bli målt ved hjelp av BPI (kortform), WOMAC og KOOS. BPI brukes til å vurdere alvorlighetsgraden av smerte og i hvilken grad denne smerten forstyrrer daglige aktiviteter. Denne beholdningen tillater også rapporter om medisiner som brukes til å behandle smerte. WOMAC brukes ofte i studier av leddgikt og har blitt validert i en rekke kliniske studier. Spesifikt tillater WOMAC vurdering av smerte og interferens, men er også spesifikk for aspekter av stivhet i leddene som ikke er tilgjengelig av andre undersøkelser. KOOS er spesifikk for denne tilstanden og vurderer daglig smerte og livskvalitet. PCS vil vurdere fysiske og emosjonelle plager assosiert med OA i kneet som kan endres med LCD-skjermen vår. TSK måler frykt for bevegelse forbundet med kroniske smertetilstander og er sannsynligvis assosiert med endringer i aktigrafi. Vi har tidligere benyttet disse tiltakene for kroniske smerter. Disse vurderingene vil bli gitt ved baseline og hver 3. uke.

Fremkalt smertetesting. Ved klinikkbesøk 1-4 vil fremkalte tester bli utført av forsøkspersoner som er blindet for deltakerens tilstand for å bestemme i hvilken grad kne-OA forstyrrer vanlige aktiviteter. Pasienter vil vurdere intensiteten og ubehageligheten til smertene i kneet (skala 0-100) før og umiddelbart etter testene. Det vil bli gitt spørreskjemaer mellom hver oppgave for å tillate en hvileperiode. Oppgaverekkefølgen vil bli randomisert. Vi forventer at diettintervensjon vil endre smerten som oppleves i disse testene.

Temporal summering vil bli vurdert på patella av det berørte kneet ved hjelp av en nylon monofilament (Touchtest Sensory Evaluator 6.65) kalibrert til å bøye seg ved 300 g trykk. Deltakerne vil gi en smertevurdering etter en enkelt kontakt med monofilamentet, hvoretter de vil gi en annen smertevurdering etter en serie på 10 kontakter (med en hastighet på én kontakt per sekund). Endringen i smertevurderinger for enkelt- versus flere kontakter reflekterer tidsmessig summering.

Gjentatte stolstativer er en del av Short Performance Physical Battery. Deltakerne blir bedt om å stå fra en sittende stilling fem ganger på rad så fort som mulig med armene i kors. Tiden til fullføring og antall vellykkede standplasser blir skåret som graden av evne.

Tidsbestemt gåtur vil være den siste oppgaven inkludert. Som i Short Performance Physical Battery, vil en avstand på 15 fot være markert på gulvet. Deltakerne vil fullføre distansen med normal ganghastighet to ganger, og tiden for å fullføre hver tur vil bli registrert.

Livskvalitet og emosjonell tilstand. Livskvalitet vil bli målt med SF-36 hver 3. uke. SF-36 måler generell helsestatus og livskvalitet på tvers av åtte domener som er relevante for vurdering av en diettintervensjon. Domenene inkluderer fysisk fungering, rollebegrensninger på grunn av fysisk helse, kroppslige smerter, generelle helseoppfatninger, vitalitet, sosial fungering, rollebegrensninger på grunn av emosjonelle problemer og mental helse. SF-36 har vist pålitelighet og validitet i eldre voksne populasjoner og i diettintervensjonsstudier. Depresjon og humør vil bli vurdert ved hjelp av CES-D. Deltakere med forhøyede skårer på CES-D vil bli henvist til UAB Psykiatritjenester for evaluering og fulgt opp av studiepersonell. Patient Global Impression of Change (PGIC) er et kort spørreskjema gitt på slutten av intervensjonen for å vurdere pasientenes følelser angående intervensjonens innvirkning på deres globale helse og kan være en positiv prediktor for fremtidig overholdelse av dietten. PGIC er en integrert del av smertestudier da denne vurderingen direkte måler deltakernes tro på intervensjonen og er av høy klinisk betydning.

Dual-energy røntgenabsorptiometri (DXA). Kroppssammensetning og visceralt fett vil bli bestemt av DXA (GE Healthcare Lunar, Madison, WI). Deltakerne vil bli skannet i lette klær mens de ligger flatt på ryggen med armene langs siden. Total og regional (stamme, ben) kroppssammensetning (fettmasse, benmasse, mager masse) vil bli bestemt i tillegg til beinmineraltetthet. Disse testene vil bli utført ved baseline og ved slutten av den 6-ukers intervensjonen før funksjonstesting. Vi har brukt denne teknikken tidligere for studier av kosthold.

Biomarkører for blod. Markører for betennelse vil bli målt i fastende sera tatt ved baseline (besøk #2) og ved slutten av fase 2 (besøk #4). Ved hvert besøk vil det bli tatt 10 ml blod av en utdannet sykepleier. Sera vil bli isolert, alikvotert og frosset ved -80°C. Markører for betennelse (hs-CRP, av SIRRUS-analysator og IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, TNFα, PGE2 og IFN-γ ved bruk av MesoScale Discovery-multiplekssystemet) vil måles i Human Physiology Core ved UAB. I tillegg vil vi bruke radio-immunoassay for å måle leptinnivåer i serum. Kolesterol (high-density lipoprotein; HDL, low-density lipoprotein; LDL, triglyserider; TG) vil bli målt med SIRRUS analysator. Blodsukkernivået vil bli målt med standard glukosemeter. Hemoglobin A1c (HbA1c) vil bli målt 4. Dette vil gi et mål på diabetes som en eksklusjonsfaktor og som en proxy for overholdelse av LCD-skjermen. HbA1c er et mål på karbohydratinntaket de siste 2-3 månedene og er følsomt for LCD-skjermer.

Statistisk makt. For å sammenligne mellom LCD- og USDA-gruppene, ble prøvestørrelsesberegninger utført ved bruk av analyse av kovarians i PASS 14 (NCSS, LLC; Kaysville UT) med 0,05 tosidig signifikansnivå. Med rase- og baseline-utfall som justeringsfaktorer med kombinert R2 på 0,25 og et utvalg på 40 per rase-diettgruppe (160 totalt for 2 rase av 2 behandlingsgrupper), vil vi ha 90 % kraft til å oppdage en effektstørrelse så liten som 0,22 i dietten hovedeffekt. For smerteintensitetsmålene som antar et standardavvik på 3, vil vi ha 90 % kraft til å oppdage endringer i smerte på minst 1,34 enheter. Pilotdata og litteraturen antyder et standardavvik i smerte på 2 og reduksjoner på ≥1,5 ansett som klinisk meningsfylt; vi valgte konservativt å øke dette variabilitetsmålet med 50 %. Den påvisbare effektstørrelsen på 0,22 gjelder for hvert av utfallsmålene mellom diettgrupper (Mål 1: Hypoteser 1-3) og utfallsmål mellom rasegrupper (Mål 2: Hypoteser 1-2). For korrelasjonsanalyser (Mål 2: Hypotese 3; Mål 3: Hypotese 1-2) vil vi ha 90 % kraft til å oppdage korrelasjoner på minst 0,25 med 160 deltakere. Forutsatt en avgang på 20 %, vil vi rekruttere 200 deltakere (100/løp) for å oppnå 160 fullførere.

Klinisk meningsfulle forskjeller. Gruppemiddelforskjeller reflekterer ikke alltid klinisk meningsfulle forskjeller på individnivå. Derfor vil en analyse bli utført ved å bruke publiserte klinisk meningsfulle forskjeller i: (1) WOMAC-smerte, (2) WOMAC-funksjonshemming og baseline smerteintensitetsscore. Kort fortalt anses en reduksjon på ≥1,5 (smerte) eller ≤6,0 (funksjonshemming) som klinisk meningsfull, og det samme gjelder en reduksjon på ≥1,7 på en 11-punkts vurderingsskala. Omvendt anses en økning på ≥2,2 (smerte) eller ≥6,0 (funksjonshemming) som forverring, og det samme gjelder en økning på ≥2,2 på en 11-punkts skala. Generaliserte lineære blandede modeller vil bli brukt for å estimere oddsen for å rapportere forbedring eller forverring mellom NHB- og NHW-deltakere. I gjennomførbarhetsstudien1 så vi at LCD-skjermen var mer effektiv til å forbedre både smerte- og funksjonshemmingsscore på WOMAC, i henhold til kriteriene beskrevet ovenfor.