按种族划分的饮食干预被评估为疼痛的补充治疗 (DIRECTPain)

电话筛选。 根据国家疼痛战略 118，仅招募报告有至少一个功能领域（工作、社交/娱乐活动、个人护理）受损的高冲击性疼痛（疼痛 >3/10）的参与者。 所有参与者都将接受筛选访谈，其中包括审查每个参与者的 OA 状态和评估报告的膝关节 OA 持续时间、当前和过去的治疗、合并症、当前药物使用和饮食状况。 使用美国风湿病学会标准119，参与者将被包括在内，无论是经历单侧还是双侧膝关节 OA 疼痛。 筛查还将评估饮食和健康史，以确保不存在其他排除标准。 将报告家庭收入以确定 SES，街道地址将用于量化与杂货店的距离。

参与者。 研究人员将招募 200 名膝关节 OA 成人 (40-75)。 膝骨关节炎患病率随着年龄的增长而增加，并且在 40 岁之前处于非常低的水平，在 65-75 岁时达到峰值。 该样本将在种族（100 个 NHB 和 100 个 NHW）群体中具有相等的代表性，从而产生 2（种族）乘 2（LCD 或 USDA）设计。 将使用现有数据库、社区传单、广播/报纸广告、社区外展、社交媒体和 UAB 疼痛治疗诊所招募参与者。 我们的可行性试验的流失率为 12%，但我们希望在当前的健康危机期间保持保守。 我们预计在当前提案中提供膳食将增加保留率。

纳入标准将包括：

1. 膝骨关节炎的诊断
2. 在过去 3 个月中至少有 4/7 天/周疼痛（0-10 评分≥3/10 的疼痛）
3. 40-75岁之间
4. 平均每天消耗 >100 克碳水化合物（基于第 1 阶段食物清单）
5. 口头和书面英语的理解
6. 自我认定为 NHB 或 NHW
7. BMI 在 25 到 40 kg/m2 之间

排除标准将包括：

1. 未经药物治疗的糖尿病
2. 不愿意遵循规定的饮食
3. 最近的体重变化（上个月> 4 公斤）
4. 目前正在节食
5. 在过去 6 个月内有进食障碍或其他需要住院治疗的精神疾病史
6. 消化系统疾病
7. 咀嚼或吞咽困难
8. 依赖他人准备膳食
9. 心血管或肺部疾病
10. 每日阿片类止痛药
11. 使用已知会改变新陈代谢或消化的药物（例如质子泵抑制剂）
12. 使用影响葡萄糖耐量的抗高血压药物
13. 使用烟草
14. 参加极限运动
15. 膝关节置换术

人体测量措施。 每次就诊时都会测量体重。 所有测量都将使用带有标准化测距仪的相同校准比例尺。 还将测量身高、腰围、心率和血压。

活动记录。 在确定资格后，参与者将被要求佩戴 ActiWatch2 (Philips Respironics) 7 天。 Actiwatch2 是一款固态加速度计，旨在测量每日睡眠-觉醒模式并记录身体运动。 客观睡眠数据的收集将很重要，因为疼痛和睡眠障碍通常是共病并表现出种族差异。 活动记录仪已被证明可与多导睡眠图相媲美，并且研究证明了活动记录仪测量在患有和不患有慢性疼痛的人中的有效性。 参与者将被要求在睡觉时和早上醒来时在 ActiWatch2 上发出信号。 总的日常活动和睡眠期间的活动（即安宁的睡眠）将被测量并在不同时间和不同组之间进行比较。 我们相信 LCD 会增加日常活动并减少睡眠期间的活动，表明睡眠更加安宁。

食品清单和与饮食有关的问卷调查。 食物记录、饱腹感和饮食满意度将通过 7 天的食物清单进行评估，该清单将在第一次访问期间分发并在​​访问 #2 时收集以确定典型的饮食摄入量。 在干预期间（第 2 阶段），将每周完成为期 7 天的食物清单，以定量衡量是否遵守在运行研究电子数据捕获 (REDCap) 软件的基于 Android 的平板电脑上提供的饮食处方。 这些将使用明尼苏达大学营养数据系统进行分析。 提供的食物以外的食物将被注明。 一般营养知识将使用一般营养知识问卷 (GNKQ) 进行评估。 GNKQ 评估 4 个领域，包括饮食指南、营养来源、选择食物和饮食相关疾病。 可以计算每个部分的分数以及整体知识分数。 家庭粮食安全量表 (HFSS-SF) 的简称将用于评估粮食安全。 在基线和每 3 周，参与者将完成修改后的特征和状态食物渴望问卷调查，该问卷旨在评估饥饿、渴望和其他与克制进食能力感知相关的措施。 在访问 #4 时，参与者将完成修改版的药物治疗满意度调查问卷 (TSQM)，以评估对所提供的饮食处方的态度和满意度以及实现的整体健康变化。

饮食干预。 饮食的所有食物都将在训练有素的营养师的指导下提供。 食物将每周在他们选择的时间和日期送到参与者的家庭住址。 我们将利用广泛使用的 Shipt 服务提供来自当地杂货店的食品，从而大大扩展我们的送货范围和范围。 目前，Co-PI (Sorge) 和我们的 Co-Is (Goss, Gower) 在正在进行的饮食干预中成功采用了这种方法，很受参与者欢迎，并且可行。 参与者的选择预计会增加依从性，因为食物将从当地的杂货店运送。 我们相信每周与营养师和研究人员接触将保持对干预的保留并提高依从性。

美国人膳食指南 (www.choosemyplate.gov/dietary-guidelines) 建议每天摄入 225-325 克碳水化合物。 因此，那些摄入量少于 100 克/天的参与者将被视为食用低碳水化合物饮食，并将被排除在外。 将根据种族使用分层随机化将参与者随机分配到两个饮食组之一。 低碳水化合物饮食 (LCD) 旨在减少碳水化合物的每日摄入量。 众所周知，碳水化合物会引起强烈的胰岛素反应，从而导致氧化应激和促炎细胞因子释放。 参与者被指示将他们的总（非净）碳水化合物摄入量减少到 ≤ 40 克/天。 将提供膳食，这样所选膳食的组合不会超过我们的限制。 脂肪不会受到限制，蛋白质（肉类、鸡蛋）也不会受到限制。 然而，我们的研究人员提供膳食将使我们能够限制总蛋白质和脂肪，从而减少这种可变性来源。 水果将受到限制，蔬菜的数量也会受到限制（2 杯/天的绿叶蔬菜，1 杯/天的非淀粉类蔬菜等）。 参与者将被告知 LCD 允许的饮料类型和数量。 每天或几乎每天饮用含糖饮料与慢性疼痛患者的乐观情绪降低和健康女性患抑郁症的风险增加有关。 允许使用不含人造碳水化合物的甜味剂（甜菊糖或三氯蔗糖），但粉状甜味剂（阿斯巴甜、糖精、甜菊糖、三氯蔗糖）的使用量有限，因为它们含有麦芽糖糊精（1 克可快速消化的碳水化合物）。 还已知 LCD 比低脂饮食能更大程度地减少炎症生物标志物。 事实上，即使考虑到体重减轻，LCD 也能改善胰岛素敏感性并降低甘油三酯。 值得注意的是，我们的 LCD 并非针对减肥，但我们预计会发生一些减肥。 在某些情况下，饮食研究将努力保持体重或鼓励减肥。 然而，我们的经验表明，LCD 会降低食欲，使参与者更难维持体重。 因此，我们既不鼓励减肥也不鼓励维持体重，而是提供足够的食物来减少饥饿感。 尽管炎症不是当前提案中的主要结果指标，但我们有理由相信我们的 LCD 会减少炎症标志物。 在两项正在进行的研究中，我们利用膳食炎症指数 (DII) 对我们人群的日常饮食习惯进行分类。 DII 根据科学研究评估食物的促炎和抗炎质量，将饮食分类为促炎（正值）或抗炎（负值）。 在我们的研究中，我们发现该地区的慢性疼痛参与者的 DII 分数较高（4.52 ± 0.70，平均值 ± SD），而我们 LCD 上的参与者的值要低得多（-2.16 ± 0.72），反映出更具抗炎性饮食模式。 我们将计算当前提案的 DII 分数，以允许 DII 与炎症标记物之间存在相关性。

被随机分配到美国农业部饮食组的参与者 (www.choosemyplate.gov) 将选择符合美国农业部指南并减少脂肪摄入的膳食。 这些将由大约 60% 的碳水化合物、20% 的蛋白质和 20% 的脂肪组成。 胆固醇和饱和脂肪将受到限制，所有乳制品都将是低脂的。 USDA 饮食组可能会减轻体重并带来健康益处，但与 LCD 组相比，更多的总能量将来自碳水化合物。

疼痛特定问卷。 将使用 BPI（简表）、WOMAC 和 KOOS 测量疼痛和残疾。 BPI 用于评估疼痛的严重程度以及疼痛对日常活动的干扰程度。 该清单还允许报告用于治疗疼痛的药物。 WOMAC 通常用于关节炎研究，并已在众多临床试验中得到验证。 具体来说，WOMAC 允许评估疼痛和干扰，但也特定于其他调查无法访问的关节僵硬方面。 KOOS 专门针对这种情况，可评估日常疼痛和生活质量。 PCS 将评估与我们的 LCD 可能改变的膝关节 OA 相关的身体和情绪困扰。 TSK 衡量对与慢性疼痛状况相关的运动的恐惧，并且可能与活动记录仪的变化有关。 我们以前曾将这些措施用于慢性疼痛患者。 这些评估将在基线时和每 3 周进行一次。

诱发痛测试。 在门诊访问 1-4 时，将由对参与者情况不知情的实验者进行诱发测试，以确定膝关节 OA 对日常活动的干扰程度。 患者将在测试前和测试后立即评估膝盖疼痛的强度和不适程度（0-100 等级）。 问卷将在每项任务之间给出，以便有休息时间。 任务顺序将是随机的。 我们预计饮食干预将改变这些测试中的疼痛。

将使用校准为在 300 g 压力下弯曲的尼龙单丝（Touchtest Sensory Evaluator 6.65）在受影响膝盖的髌骨上评估时间总和。 参与者将在单丝接触后提供疼痛评级，之后他们将在一系列 10 次接触后提供另一个疼痛评级（以每秒一次接触的速率）。 单次接触与多次接触的疼痛评分变化反映了时间总和。

重复的椅子站立是短性能物理电池的一部分。 参与者被要求连续五次从坐姿站起来，双臂交叉，尽可能快。 完成的时间和成功站立的次数被计为能力程度。

计时步行将是最后一项任务。 与 Short Performance Physical Battery 一样，地板上会标出 15 英尺的距离。 参与者将以正常步态速度完成两次步行距离，并记录完成每次步行的时间。

生活质量和情绪状态。 每 3 周使用 SF-36 测量生活质量。 SF-36 衡量与饮食干预评估相关的八个领域的一般健康状况和生活质量。 这些领域包括身体机能、身体健康导致的角色限制、身体疼痛、一般健康认知、活力、社会功能、情绪问题导致的角色限制和心理健康。 SF-36 已在老年人群和饮食干预研究中证明了可靠性和有效性。 将使用 CES-D 评估抑郁和情绪。 CES-D 得分较高的参与者将被转介到 UAB 精神病学服务中心进行评估，并由研究人员进行跟进。 患者整体印象变化 (PGIC) 是在干预结束时给出的一份简短问卷，用于评估患者对干预对其整体健康影响的感受，并且可能是未来坚持饮食的积极预测指标。 PGIC 是疼痛研究的一个组成部分，因为该评估直接衡量参与者对干预的信念，具有很高的临床重要性。

双能 X 射线吸收测定法 (DXA)。 身体成分和内脏脂肪将由 DXA (GE Healthcare Lunar, Madison, WI) 确定。 参与者将穿着轻便的衣服进行扫描，同时平躺，双臂放在身体两侧。 除骨矿物质密度外，还将确定总体和局部（躯干、腿部）身体成分（脂肪量、骨量、瘦体重）。 这些测试将在基线和功能测试之前的 6 周干预结束时进行。 我们过去曾将这种技术用于饮食研究。

血液生物标志物。 将在基线（第 2 次访问）和第 2 阶段结束时（第 4 次访问）采集的禁食血清中测量炎症标志物。 每次就诊时，训练有素的护士将采集 10 毫升血液。 血清将被分离、等分并在 -80°C 下冷冻。 炎症标志物（hs-CRP，使用 SIRRUS 分析仪，IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNFα、PGE2 和 IFN-γ，使用 MesoScale Discovery 多重系统）将在 UAB 的人体生理学核心中进行测量。 此外，我们将使用放射免疫测定法来测量血清中的瘦素水平。 胆固醇（高密度脂蛋白；HDL，低密度脂蛋白；LDL，甘油三酯；TG）将通过 SIRRUS 分析仪测量。 血糖水平将通过标准血糖仪测量。 将测量血红蛋白 A1c (HbA1c) 4。 这将提供糖尿病的测量作为排除因素并作为遵守 LCD 的代理。 HbA1c 是过去 2-3 个月碳水化合物摄入量的量度，对 LCD 敏感。

统计功效。 为了比较 LCD 和 USDA 组，使用 PASS 14（NCSS，LLC；Kaysville UT）中的协方差分析进行样本量计算，双侧显着性水平为 0.05。 将种族和基线结果作为调整因素，结合 R2 为 0.25 和每个种族饮食组 40 个样本（2 个治疗组的 2 个种族总共 160 个），我们将有 90% 的能力检测小至 0.22 的效应量在饮食上的主要作用。 对于假设标准差为 3 的疼痛强度测量，我们将有 90% 的功效检测至少 1.34 个单位的疼痛变化。 试点数据和文献表明，疼痛的标准差为 2 且减少 ≥ 1.5 被认为具有临床意义；我们保守地选择将这种可变性度量增加 50%。 0.22 的可检测效应大小适用于饮食组之间的每个结果测量（目标 1：假设 1-3）和种族组之间的结果测量（目标 2：假设 1-2）。 对于相关性分析（目标 2：假设 3；目标 3：假设 1-2），我们将有 90% 的能力检测 160 名参与者至少 0.25 的相关性。 假设 20% 的流失率，我们将招募 200 名参与者（100 名/种族）以达到 160 名完成者。

具有临床意义的差异。 群体平均差异并不总是反映个体水平上具有临床意义的差异。 因此，将使用以下方面已发表的具有临床意义的差异进行分析：(1) WOMAC 疼痛，(2) WOMAC 残疾和基线疼痛强度评分。 简而言之，减少 ≥ 1.5（疼痛）或 ≤ 6.0（残疾）被认为具有临床意义，在 11 分等级量表上减少 ≥ 1.7 也是如此。 相反，增加 ≥ 2.2（疼痛）或 ≥ 6.0（残疾）被认为是恶化，在 11 分制中增加 ≥ 2.2 也是如此。 广义线性混合模型将用于估计 NHB 和 NHW 参与者之间报告改善或恶化的几率。 在我们的可行性试验 1 中，我们发现根据上述标准，LCD 在改善 WOMAC 的疼痛和残疾评分方面更为有效。