Kvantifisering av systemisk kongestion ved ultralyd som prediktor for avvenningssvikt fra mekanisk ventilasjon (SCOUT)

1. Protokolloversikt og rasjonell Begrunnelse Å vekke pasienter fra invasiv mekanisk ventilering utgjør en betydelig daglig utfordring på intensivavdelingen (ICU). Prosessen er kompleks, og svikt kan føre til forlenget ventilering, økt sykdomsbyrde og forverrede pasientutfall. «Quantification of Systemic Congestion by Ultrasound As a Predictor of Weaning Failure from Mechanical Ventilation (SCOUT)»-studien er en prospektiv undersøkelse designet for å evaluere en ny, ikke-invasiv metode for å identifisere pasienter med høy risiko for vekkesvikt før et forsøk i det hele tatt gjøres.

   Det sentrale kliniske problemet som denne studien adresserer, er den høye forekomsten av vekkesvikt, som oppstår hos 10–30 % av pasientene. Mens respiratoriske komplikasjoner er en vanlig årsak, tilskrives opptil en tredjedel av sviktene kardiovaskulære årsaker. En nøkkelmekanisme i disse tilfellene er systemisk kongestion, som kan føre til vekkeindusert lungeødem (WIPO). Denne tilstanden oppstår når den fysiologiske stressen fra et spontanåndingsforsøk (SBT) forårsaker en rask overføring av væske til den sentrale sirkulasjonen, overvelder hjertekapasiteten og oversvømmer lungene, selv hos pasienter uten tidligere hjertesvikt.

   Begrensninger ved nåværende diagnostikk Nåværende metoder for å vurdere en pasients væskestatus og risiko for kongestion har betydelige begrensninger. Klinikere stoler ofte på mål som kumulativ væskebalanse, daglige vektendringer, funn ved fysisk undersøkelse og biomarkører som NT-proBNP. Imidlertid har disse verktøyene vist seg å være utilstrekkelig pålitelige eller spesifikke for å nøyaktig forutsi hvilke pasienter som vil utvikle WIPO under et SBT. Selv om verktøy som ekkokardiografi er nyttige for å diagnostisere lungeødem etter at det allerede har oppstått, har de ikke vist nytte i å identifisere risikopasienter på forhånd. På samme måte kan lungeultralyd oppdage lungeødem (B-linjer), men ikke identifisere høye risikopasienter før det skjer.

   Foreslått løsning (VExUS) Denne studien vil undersøke Venous Excess Ultrasound (VExUS)-graderingssystemet som et prediktivt verktøy. VExUS er en ny, punkt-for-pasient-ultralydprotokoll som gir en omfattende vurdering av systemisk venøs kongestion. Den integrerer ultralydmålinger av vena cava inferior med Doppler-strømningsmønstre i levervenene, portvenen og intrarenale vener for å generere en score som kvantifiserer graden av venøs kongestion.

   Begrunnelse for studien Gitt at systemisk kongestion er en sentral mekanisme i WIPO, har et verktøy som pålitelig kan måle det ved sengekanten enormt potensial. VExUS gir sanntids, repeterbar informasjon, som muliggjør dynamisk pasientoppfølging. Den sentrale begrunnelsen for denne studien er at ved å bruke VExUS-scoren til å vurdere en pasient før et SBT initieres, kan klinikere kanskje identifisere de med høy risiko for kardiovaskulært relatert vekkesvikt. Denne proaktive identifikasjonen ville tillate målrettede terapeutiske tiltak å implementeres forebyggende, og dermed forbedre pasientens beredskap for vekking, redusere sannsynligheten for svikt og minimere konsekvensene knyttet til forlenget mekanisk ventilering. Denne kliniske rasjonalen underbygger studiens formelle hypoteser og mål.

2. Studiehypoteser og mål 2.1. Primær hypotese og mål

   • Primær hypotese: Vurderingen av systemisk kongestion ved bruk av VExUS-ultralydscoren umiddelbart før et spontanåndingsforsøk (SBT) kan identifisere pasienter som er i risiko for vekkesvikt.
   • Primært mål: Å evaluere nytten av VExUS-scoren for å forutsi svikt ved vekking fra mekanisk ventilering.

2.2. Sekundære hypoteser og mål

• Sekundære hypoteser:

  1. VExUS-scoren demonstrerer overlegen diagnostisk ytelse i å identifisere pasienter i risiko for SBT-svikt sammenlignet med andre metoder (lungeultralyd, hjerteultralyd og biomarkører).
  2. Pasienter med en høyere VExUS-score før SBT opplever en lengre total vekkevarighet.
  3. Vurderingen av systemisk kongestion via VExUS kan forutsi behovet for reintubasjon.

• Sekundære mål:

  1. Å sammenligne den diagnostiske ytelsen til forskjellige metoder (biomarkører, lungeultralyd, hjerteultralyd) for å forutsi SBT-svikt.

  2. Å evaluere om det eksisterer en korrelasjon mellom VExUS-vurdert kongestjonsgrad og antall dager som kreves for vekking.

     Disse målene vil bli undersøkt gjennom den spesifikke, multikenter-metodiske tilnærmingen detaljert i følgende avsnitt.

  3. Studiedesign og metodologi 3.1. Studiedesign Studien er designet som et prospektivt, multikenter-register. Designet anses som kvasi-eksperimentelt fordi det evaluerer effekten av en intervensjon, den omfattende ultralydvurderingen, på en kohort av pasienter. Det er ikke et ekte eksperimentelt design fordi det ikke er tilfeldig tildeling.

3.2. Studiepopulasjon og utvalgsstørrelse

• Inklusjonskriterier:

  • Pasienter > 18 år.
  • Innlagt på en intensivavdeling (ICU).
  • Krever invasiv mekanisk ventilering i mer enn 48 timer.
  • Oppfyller senterets standardkriterier for å begynne vekking og gjennomgå et SBT.

• Eksklusjonskriterier:

  o Utilstrekkelig ultralydvindu for vurdering.

  o Tilstedeværelse av «ikke reintuber»-ordrer.

  o Pasienter med trakeostomi.

  o Tilstedeværelse av atrieflimmer.

  o Diagnostisert levercirrose (portal hypertensjon).

  o Fravær av kvalifisert personell til å utføre ultralyden på tidspunktet for SBT.

  o Avslag på informert samtykke.

• Utvalgsstørrelse: Studien krever totalt 350 pasienter for den endelige analysen. Denne beregningen er basert på en antatt 30 % vekkesviktrate, en alfarisiko på 0,05 og en statistisk styrke større enn 0,8. Inkluderingsmålet vil være høyere for å ta hensyn til et estimert 20 % tap til oppfølging.

3.3. Studieprosedyrer og datainnsamling Følgende sekvens av prosedyrer og datainnsamling vil bli brukt på hver inkluderte pasient.

• Ved studieinkludering Følgende basisvariabler vil bli samlet inn:

  o Demografiske data (alder, kjønn, pasienthistorie).

  o Årsak til ICU-innleggelse og til påbegynnelse av mekanisk ventilering.

  o Alvorlighetsskårer (SAPS III og APACHE II).

  o Varighet av mekanisk ventilering før første SBT.

• Før SBT-initiering Et omfattende sett med målinger vil bli utført umiddelbart før forsøket begynner:

  • Vitaltegn og ventilatorparametere: Hjertefrekvens, blodtrykk, respirasjonsfrekvens, støttenivå, tidalvolum, FiO2 og PEEP.
  • Analytiske parametere: Arterielle blodgasser (pH, O2, CO2), og de nyeste laboratorieresultatene for nyrefunksjon, leverfunksjon, elektrolytter og ProBNP.
  • Ultralydvurderinger: Et komplett sett med lunge-, hjerte- og VExUS-ultralyder vil bli utført og lagret for senere analyse av blindede eksperter.
• SBT-protokoll og post-forsøksmålinger SBT vil bli utført i henhold til hvert senters protokoll, varer mellom 30 og 120 minutter via T-rør eller trykkstøtte. Umiddelbart før pasienten blir tilkoblet ventilatoren på nytt (i tilfelle svikt) eller ekstubert (i tilfelle suksess), vil et andre sett med målinger bli tatt, inkludert vitaltegn, en arteriell blodgassprøve, Pro-BNP-nivå, og gjentatt lunge- og hjerteultralyd.

• Definisjon av vekkesvikt Vekkesvikt, studiens primære utfall, er definert som enten svikt i spontanåndingsforsøket eller svikt i ekstubering.

  • Svikt i spontanåndingsforsøket: SBT avbrytes på grunn av klinisk intoleranse, som krever tilkobling til ventilatoren på nytt.
  • Ekstuberingssvikt: Pasienten krever redning med invasiv eller ikke-invasiv mekanisk ventilering innen 48 timer etter ekstubering, eller pasienten dør innen 48 timer etter ekstubering.

• Ved ICU-utskrivelse De endelige variablene som skal samles inn inkluderer:

  • Væskebalanse fra innleggelse til dagen for SBT.
  • Total væskebalanse
  • Total varighet av mekanisk ventilering, inkludert antall dager fra første SBT til endelig ekstubering, og ICU/sykehusliggetid.
  • Pasientstatus (levende/død) ved ICU-utskrivelse, 30 dager etter utskrivelse og 90 dager etter utskrivelse.

Integriteten til disse innsamlede dataene sikres gjennom en omfattende datahåndterings- og kvalitetssikringsprosess.

4. Datahåndtering og kvalitetssikring Stringente datahåndterings- og kvalitetssikringsprotokoller er grunnleggende for å opprettholde integriteten til denne studien. Disse prosedyrene er designet for å sikre at alle innsamlede data er nøyaktige, pålitelige og gyldige, noe som er avgjørende for å produsere troverdige og reproduserbare forskningsfunn.

• 4.1. Datahåndteringssystem Studien vil bruke en tilpasset database designet i RedCap-applikasjonen ved koordineringssenteret, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Dette systemet er fullt ut i samsvar med alle gjeldende personvernregler. Ved fullføring av studien vil databasen bli irreversibelt anonymisert for å beskytte deltakernes konfidensialitet.
• 4.2. Kvalitetssikringsplan Det generelle koordineringsteamet har ansvaret for å overvåke datakvaliteten på tvers av alle deltakende sentre. Denne prosessen inkluderer en tilfeldig gjennomgang av 5 % av deltakerne fra hvert senter for å kontrollere for datanøyaktighet og fullstendighet.
• 4.3. Plan for manglende data En protokoll er på plass for å håndtere manglende data. Koordineringsgruppen vil utstede automatiserte varsler til forskere for å gjenopprette eventuell manglende informasjon. For å sikre integriteten til det endelige datasettet, vil enhver deltaker med manglende primærvariabler eller mer enn 10 % manglende sekundærvariabler bli ekskludert fra den endelige analysen.
• 4.4. Kildeverifisering Hvert steds hovedforsker er ansvarlig for å sikre at dataene som er lagt inn i det elektroniske Case Report Form (CRF) er nøyaktige og i samsvar med kildedokumenter, som pasientens medisinske journaler. Forskere må samtykke i å gi direkte tilgang til disse kildedokumentene for overvåking, revisjon og inspeksjon av etikkkomiteer eller reguleringsmyndigheter på forespørsel.

Når dataene har bestått disse kvalitetssjekkene, vil de bli analysert i henhold til en forhåndsdefinert statistisk plan.

5. Statistisk analyseplan Den statistiske analyseplanen fungerer som en forhåndsdefinert veikart for all dataanalyse. Denne tilnærmingen forhindrer datadrevne konklusjoner og sikrer at studiens hypoteser testes objektivt og strengt i henhold til etablerte vitenskapelige prinsipper.

• Datapresentasjon

  • Kvalitative variabler: Data vil bli oppsummert som absolutte tall og tilsvarende prosenter.
  • Kvantitative variabler: Data vil bli presentert som gjennomsnitt og 95 % konfidensintervall, eller som median og interkvartilområde for ikke-normalfordelte variabler. Kolmogorov-Smirnov-testen vil bli brukt for å vurdere datafordeling.

• Sammenlignende analyse

  • Gruppesammenligninger: Forskjeller mellom grupper vil bli analysert ved bruk av Student's t-test, χ²-test eller Mann-Whitney U-test, etter som det passer for datatypen og fordelingen.
  • Parrede sammenligninger (før vs. etter SBT): Målinger tatt før og etter SBT vil bli sammenlignet ved bruk av en parret Student's t-test eller en Wilcoxon signed-rank test, avhengig av datafordeling.
• Prediktiv ytelsesanalyse For å adressere det primære målet, vil Receiver Operating Characteristic (ROC)-kurveanalyse bli brukt for å evaluere VExUS og andre metoders evne til å forutsi vekkesvikt. Den optimale terskelverdien for hver prediktiv indeks vil bli bestemt ved bruk av Youden-indeksen, som maksimerer summen av sensitivitet og spesifisitet. Den ikke-parametriske DeLong-metoden vil bli brukt for å formelt sammenligne arealene under ROC-kurvene for forskjellige prediktorer.
• Programvare All statistisk analyse vil bli utført ved bruk av SPSS v25 og Stata-programvarepakker.

Selv om denne analytiske planen er robust, har selve studieprotokollen visse iboende begrensninger som fortjener diskusjon.

6. Anerkjente protokollbegrensninger

1. Operatøravhengighet av ultralyd: Ultralydvurderinger er iboende operatøravhengige, noe som betyr at resultater kan variere basert på ferdighetene og teknikken til personen som utfører scanningen. Protokollen demper dette ved å kreve at alle vurderinger utføres av trent personell, men interobservatørvariabilitet forblir en potensiell begrensning.
2. Heterogenitet i pre-SBT-omsorg: Selv om protokollen standardiserer SBT-prosedyren i seg selv, kan den kliniske behandlingen av pasienter på mekanisk ventilering som leder opp til SBT variere mellom deltakende sentre. Denne variasjonen i pre-forsøksomsorg introduserer en potensiell forvirrende faktor som kan påvirke pasientutfall.
3. Innebygde VExUS-begrensninger: VExUS-scoren i seg selv har kjente begrensninger, da visse kliniske tilstander kan påvirke dens målinger og endre resultatene. Selv om protokollen adresserer de fleste av disse gjennom sine detaljerte eksklusjonskriterier, representerer de en begrensning av verktøyet i seg selv som må tas i betraktning når man tolker funnene.