Quantifizierung systemischer Kongestion durch Ultraschall als Prädiktor für Entwöhnungsversagen von mechanischer Beatmung (SCOUT)

1. Protokollüberblick und Begründung Die Entwöhnung von Patienten von der invasiven mechanischen Beatmung stellt eine tägliche große Herausforderung auf der Intensivstation (ICU) dar. Der Prozess ist komplex, und ein Scheitern kann zu verlängerter Beatmung, erhöhter Morbidität und verschlechterten Patientenergebnissen führen. Die Studie "Quantifizierung systemischer Kongestion durch Ultraschall als Prädiktor für das Scheitern der Entwöhnung von der mechanischen Beatmung (SCOUT)" ist eine prospektive Untersuchung, die darauf abzielt, eine neuartige, nicht-invasive Methode zur Identifizierung von Patienten mit hohem Risiko für ein Entwöhnungsversagen zu evaluieren, noch bevor ein Versuch unternommen wird.

   Das zentrale klinische Problem, das diese Studie adressiert, ist die hohe Inzidenz von Entwöhnungsversagen, das bei 10-30 % der Patienten auftritt. Während respiratorische Komplikationen eine häufige Ursache sind, werden bis zu einem Drittel der Versagen kardiovaskulären Ursprungs zugeschrieben. Ein Schlüsselmechanismus in diesen Fällen ist die systemische Kongestion, die zu einem entwöhnungsinduzierten Lungenödem (WIPO) führen kann. Dieser Zustand tritt auf, wenn der physiologische Stress eines Spontanatmungsversuchs (SBT) eine schnelle Flüssigkeitsverschiebung in den zentralen Kreislauf verursacht, die Herzleistung überfordert und die Lungen flutet, selbst bei Patienten ohne vorherige Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte.

   Einschränkungen aktueller Diagnostik Aktuelle Methoden zur Beurteilung des Flüssigkeitsstatus und des Kongestionsrisikos eines Patienten haben erhebliche Einschränkungen. Kliniker verlassen sich oft auf Metriken wie kumulative Flüssigkeitsbilanzen, tägliche Gewichtsveränderungen, körperliche Untersuchungsbefunde und Biomarker wie NT-proBNP. Diese Werkzeuge haben sich jedoch als unzureichend zuverlässig oder spezifisch erwiesen, um genau vorherzusagen, welche Patienten während eines SBT ein WIPO entwickeln werden. Während Werkzeuge wie die Echokardiographie nützlich sind, um ein Lungenödem zu diagnostizieren, nachdem es bereits aufgetreten ist, haben sie sich nicht als nützlich erwiesen, um Risikopatienten im Voraus zu identifizieren. Ebenso kann der Lungenultraschall Lungenödeme (B-Linien) erkennen, aber keine Hochrisikopatienten identifizieren, bevor sie auftreten.

   Vorgeschlagene Lösung (VExUS) Diese Studie wird das Venous Excess Ultrasound (VExUS)-Bewertungssystem als prädiktives Werkzeug untersuchen. VExUS ist ein neuartiges, point-of-care Ultraschallprotokoll, das eine umfassende Beurteilung der systemischen venösen Kongestion bietet. Es integriert Ultraschallmessungen der Vena cava inferior mit Doppler-Flussmustern in den Lebervenen, der Pfortader und den intrarenalen Venen, um einen Score zu generieren, der den Grad der venösen Kongestion quantifiziert.

   Begründung der Studie Angesichts der Tatsache, dass systemische Kongestion ein zentraler Mechanismus bei WIPO ist, hat ein Werkzeug, das sie zuverlässig am Krankenbett messen kann, ein immenses Potenzial. VExUS liefert Echtzeit-Informationen, die wiederholbar sind und eine dynamische Patientenüberwachung ermöglichen. Die zentrale Begründung für diese Studie ist, dass Kliniker durch die Verwendung des VExUS-Scores zur Beurteilung eines Patienten vor Beginn eines SBT möglicherweise diejenigen identifizieren können, die ein hohes Risiko für kardiovaskulär bedingtes Entwöhnungsversagen haben. Diese proaktive Identifizierung würde gezielte therapeutische Maßnahmen ermöglichen, die präventiv umgesetzt werden könnten, um so die Bereitschaft des Patienten für die Entwöhnung zu verbessern, die Wahrscheinlichkeit eines Versagens zu verringern und die Konsequenzen einer verlängerten mechanischen Beatmung zu minimieren. Diese klinische Begründung unterlegt die formellen Hypothesen und Ziele der Studie.

2. Studienhypothesen und -ziele 2.1. Primäre Hypothese und Ziel

   • Primäre Hypothese: Die Beurteilung der systemischen Kongestion mittels des VExUS-Ultraschallscores unmittelbar vor einem Spontanatmungsversuch (SBT) kann Patienten identifizieren, die ein Risiko für ein Entwöhnungsversagen haben.
   • Primäres Ziel: Die Nützlichkeit des VExUS-Scores zur Vorhersage des Scheiterns der Entwöhnung von der mechanischen Beatmung zu evaluieren.

2.2. Sekundäre Hypothesen und Ziele

• Sekundäre Hypothesen:

  1. Der VExUS-Score zeigt eine überlegene diagnostische Leistung bei der Identifizierung von Patienten mit Risiko für SBT-Versagen im Vergleich zu anderen Methoden (Lungenultraschall, Herzultraschall und Biomarker).
  2. Patienten mit einem höheren VExUS-Score vor dem SBT haben eine längere Gesamtentwöhnungsdauer.
  3. Die Beurteilung der systemischen Kongestion via VExUS kann den Bedarf für eine Reintubation vorhersagen.

• Sekundäre Ziele:

  1. Die diagnostische Leistung verschiedener Methoden (Biomarker, Lungenultraschall, Herzultraschall) zur Vorhersage von SBT-Versagen zu vergleichen.

  2. Zu evaluieren, ob eine Korrelation zwischen dem durch VExUS beurteilten Kongestionsgrad und der Anzahl der Tage, die für die Entwöhnung benötigt werden, besteht.

     Diese Ziele werden durch den spezifischen, multizentrischen methodischen Ansatz untersucht, der im folgenden Abschnitt detailliert beschrieben wird.

  3. Studiendesign und Methodik 3.1. Studiendesign Die Studie ist als prospektives, multizentrisches Register konzipiert. Das Design wird als quasi-experimentell betrachtet, da es die Wirkung einer Intervention, der umfassenden Ultraschallbeurteilung, auf eine Kohorte von Patienten evaluiert. Es handelt sich nicht um ein echtes experimentelles Design, da keine Randomisierung erfolgt.

3.2. Studienpopulation und Stichprobengröße

• Einschlusskriterien:

  • Patienten im Alter > 18 Jahren.
  • Aufnahme auf eine Intensivstation (ICU).
  • Bedarf an invasiver mechanischer Beatmung für mehr als 48 Stunden.
  • Erfüllung der standardmäßigen Kriterien des Zentrums, um mit der Entwöhnung zu beginnen und einen SBT durchzuführen.

• Ausschlusskriterien:

  o Unzureichendes Ultraschallfenster für die Beurteilung.

  o Vorliegen von "Do-not-reintubate"-Anordnungen.

  o Patienten mit einer Tracheostomie.

  o Vorliegen von Vorhofflimmern.

  o Diagnostizierte Leberzirrhose (portale Hypertonie).

  o Fehlen von qualifiziertem Personal zur Durchführung des Ultraschalls zum Zeitpunkt des SBT.

  o Verweigerung der informierten Einwilligung.

• Stichprobengröße: Die Studie erfordert insgesamt 350 Patienten für die finale Analyse. Diese Berechnung basiert auf einer angenommenen Entwöhnungsversagensrate von 30 %, einem Alpha-Risiko von 0,05 und einer statistischen Power von mehr als 0,8. Das Rekrutierungsziel wird höher sein, um einen geschätzten Verlust von 20 % während der Nachbeobachtung zu berücksichtigen.

3.3. Studienabläufe und Datenerhebung Die folgende Abfolge von Prozeduren und Datenerhebungen wird für jeden eingeschlossenen Patienten angewendet.

• Bei Studieneinschluss Die folgenden Baseline-Variablen werden erhoben:

  o Demografische Daten (Alter, Geschlecht, Patientenanamnese).

  o Grund für die ICU-Aufnahme und für den Beginn der mechanischen Beatmung.

  o Schweregrad-Scores (SAPS III und APACHE II).

  o Dauer der mechanischen Beatmung vor dem ersten SBT.

• Vor SBT-Initiation Ein umfassender Satz von Messungen wird unmittelbar vor Beginn des Versuchs durchgeführt:

  • Vitalzeichen und Beatmungsparameter: Herzfrequenz, Blutdruck, Atemfrequenz, Unterstützungsniveau, Tidalvolumen, FiO2 und PEEP.
  • Analytische Parameter: Arterielle Blutgase (pH, O2, CO2) und die aktuellsten Laborergebnisse für Nierenfunktion, Leberfunktion, Elektrolyte und ProBNP.
  • Ultraschalluntersuchungen: Ein vollständiger Satz von Lungen-, Herz- und VExUS-Ultraschalls wird durchgeführt und für die spätere Analyse durch verblindete Experten gespeichert.
• SBT-Protokoll und Post-Versuch-Messungen Der SBT wird gemäß dem Protokoll jedes Zentrums durchgeführt und dauert zwischen 30 und 120 Minuten über T-Stück oder Druckunterstützung. Unmittelbar bevor der Patient wieder an das Beatmungsgerät angeschlossen wird (im Falle eines Versagens) oder extubiert wird (im Falle eines Erfolgs), wird ein zweiter Satz von Messungen durchgeführt, einschließlich Vitalzeichen, einer arteriellen Blutgasprobe, Pro-BNP-Spiegel und wiederholten Lungen- und Herzultraschalls.

• Definition von Entwöhnungsversagen Das Entwöhnungsversagen, das primäre Studienendpunkt, ist definiert als entweder ein Versagen des Spontanatmungsversuchs oder ein Extubationsversagen.

  • Versagen des Spontanatmungsversuchs: Der SBT wird aufgrund klinischer Intoleranz abgebrochen, was eine erneute Verbindung mit dem Beatmungsgerät erfordert.
  • Extubationsversagen: Der Patient benötigt innerhalb von 48 Stunden nach der Extubation eine Rettung mit invasiver oder nicht-invasiver mechanischer Beatmung, oder der Patient verstirbt innerhalb von 48 Stunden nach der Extubation.

• Bei ICU-Entlassung Die finalen zu erhebenden Variablen umfassen:

  • Flüssigkeitsbilanz von der Aufnahme bis zum Tag des SBT.
  • Gesamtflüssigkeitsbilanz
  • Gesamtdauer der mechanischen Beatmung, einschließlich der Anzahl der Tage vom ersten SBT bis zur finalen Extubation, und ICU-/Krankenhausaufenthaltsdauer.
  • Patientenstatus (lebend/tot) bei ICU-Entlassung, 30 Tage nach Entlassung und 90 Tage nach Entlassung.

Die Integrität dieser erhobenen Daten wird durch einen umfassenden Datenmanagement- und Qualitätssicherungsprozess gewährleistet.

4. Datenmanagement und Qualitätssicherung Strenge Datenmanagement- und Qualitätssicherungsprotokolle sind grundlegend für die Aufrechterhaltung der Integrität dieser Studie. Diese Verfahren sind darauf ausgelegt, sicherzustellen, dass alle erhobenen Daten genau, zuverlässig und valide sind, was für die Erzeugung glaubwürdiger und reproduzierbarer Forschungsergebnisse unerlässlich ist.

• 4.1. Datenmanagementsystem Die Studie wird eine maßgeschneiderte Datenbank verwenden, die in der RedCap-Anwendung am koordinierenden Zentrum, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, entwickelt wurde. Dieses System ist vollständig mit allen anwendbaren Datenschutzbestimmungen konform. Nach Abschluss der Studie wird die Datenbank irreversibel anonymisiert, um die Vertraulichkeit der Teilnehmer zu schützen.
• 4.2. Qualitätssicherungsplan Das allgemeine Koordinationsteam ist für die Überwachung der Datenqualität über alle teilnehmenden Zentren hinweg verantwortlich. Dieser Prozess beinhaltet eine zufällige Überprüfung von 5 % der Teilnehmer aus jedem Zentrum, um die Datengenauigkeit und -vollständigkeit zu kontrollieren.
• 4.3. Plan für fehlende Daten Es ist ein Protokoll für den Umgang mit fehlenden Daten vorhanden. Das Koordinationsteam wird automatisierte Warnungen an die Untersucher senden, um fehlende Informationen wiederherzustellen. Um die Integrität des finalen Datensatzes zu gewährleisten, wird jeder Teilnehmer mit fehlenden primären Variablen oder mehr als 10 % fehlenden sekundären Variablen von der finalen Analyse ausgeschlossen.
• 4.4. Quellendatenverifizierung Der Hauptuntersucher jedes Standorts ist dafür verantwortlich, sicherzustellen, dass die in das elektronische Fallberichtsformular (CRF) eingegebenen Daten genau und konsistent mit Quelldokumenten wie Patientenakten sind. Die Untersucher müssen zustimmen, bei Bedarf direkten Zugang zu diesen Quelldokumenten für Monitoring, Audits und Inspektionen durch Ethikkommissionen oder Aufsichtsbehörden zu gewähren.

Sobald die Daten diese Qualitätsprüfungen bestanden haben, werden sie gemäß einem vorab festgelegten statistischen Plan analysiert.

5. Statistikplan Der Statistikplan dient als vorab definierter Fahrplan für alle Datenanalysen. Dieser Ansatz verhindert datengetriebene Schlussfolgerungen und stellt sicher, dass die Hypothesen der Studie objektiv und rigoros gemäß etablierten wissenschaftlichen Prinzipien getestet werden.

• Datenpräsentation

  • Qualitative Variablen: Daten werden als absolute Zahlen und entsprechende Prozentsätze zusammengefasst.
  • Quantitative Variablen: Daten werden als Mittelwert und 95 % Konfidenzintervall oder als Median und Interquartilsbereich für nicht-normalverteilte Variablen präsentiert. Der Kolmogorov-Smirnov-Test wird verwendet, um die Datenverteilung zu beurteilen.

• Vergleichende Analyse

  • Gruppenvergleiche: Unterschiede zwischen Gruppen werden mit dem Student-t-Test, χ2-Test oder Mann-Whitney-U-Test analysiert, je nach Datentyp und -verteilung.
  • Gepaarte Vergleiche (vor vs. nach SBT): Messungen, die vor und nach dem SBT durchgeführt wurden, werden mit einem gepaarten Student-t-Test oder einem Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test verglichen, abhängig von der Datenverteilung.
• Prädiktive Leistungsanalyse Um das primäre Ziel zu adressieren, wird eine Receiver Operating Characteristic (ROC)-Kurvenanalyse verwendet, um die Fähigkeit von VExUS und anderen Methoden zur Vorhersage von Entwöhnungsversagen zu evaluieren. Der optimale Schwellenwert für jeden prädiktiven Index wird unter Verwendung des Youden-Index bestimmt, der die Summe von Sensitivität und Spezifität maximiert. Die nicht-parametrische DeLong-Methode wird verwendet, um die Flächen unter den ROC-Kurven für verschiedene Prädiktoren formal zu vergleichen.
• Software Alle statistischen Analysen werden mit den Softwarepaketen SPSS v25 und Stata durchgeführt.

Während dieser analytische Plan robust ist, hat das Studienprotokoll selbst bestimmte inhärente Einschränkungen, die eine Diskussion verdienen.

6. Anerkannte Protokollbeschränkungen

1. Operatorabhängigkeit des Ultraschalls: Ultraschalluntersuchungen sind inhärent operatorabhängig, was bedeutet, dass die Ergebnisse je nach Fähigkeiten und Technik der durchführenden Person variieren können. Das Protokoll mildert dies ab, indem es erfordert, dass alle Beurteilungen von geschultem Personal durchgeführt werden, aber die Inter-Observer-Variabilität bleibt eine potenzielle Einschränkung.
2. Heterogenität der Vor-SBT-Pflege: Während das Protokoll den SBT-Prozess selbst standardisiert, kann die klinische Behandlung von Patienten unter mechanischer Beatmung im Vorfeld des SBT zwischen den teilnehmenden Zentren variieren. Diese Variabilität in der Vor-Versuch-Pflege führt einen potenziellen Störfaktor ein, der die Patientenergebnisse beeinflussen könnte.
3. Inhärente VExUS-Beschränkungen: Der VExUS-Score selbst hat bekannte Einschränkungen, da bestimmte klinische Zustände seine Messungen beeinflussen und die Ergebnisse verändern können. Obwohl das Protokoll die meisten davon durch seine detaillierten Ausschlusskriterien adressiert, stellen sie eine Einschränkung des Werkzeugs selbst dar, die bei der Interpretation der Ergebnisse berücksichtigt werden muss.