Kvantificering af systemisk kongestion ved ultralyd som en prædiktor for fravænningssvigt fra mekanisk ventilation (SCOUT)

1. Protokoloversigt og Begrundelse At vænne patienter fra invasiv mekanisk ventilation repræsenterer en betydelig daglig udfordring på intensivafdelingen (ICU). Processen er kompleks, og fiasko kan føre til forlænget ventilation, øget morbiditet og forværrede patientresultater. Studiet "Kvantificering af Systemisk Kongestion ved Ultrasoundsom Prædiktor for Vænning fra Mekanisk Ventilation (SCOUT)" er en prospektiv undersøgelse designet til at evaluere en ny, ikke-invasiv metode til at identificere patienter med høj risiko for vænningsfiasko, før et forsøg overhovedet påbegyndes.

   Det centrale kliniske problem, som dette studie adresserer, er den høje forekomst af vænningsfiasko, som forekommer hos 10-30% af patienterne. Mens respiratoriske komplikationer er en almindelig årsag, skyldes op til en tredjedel af fiaskoerne kardiovaskulære oprindelser. En nøglemekanisme i disse tilfælde er systemisk kongestion, som kan føre til vænning-induceret lungeødem (WIPO). Denne tilstand opstår, når den fysiologiske stress ved et spontant vejrtningsforsøg (SBT) forårsager en hurtig flytning af væske ind i centralcirkulationen, overvælder hjertekapaciteten og oversvømmer lungerne, selv hos patienter uden tidligere hjertesvigt.

   Begrænsninger af Nuværende Diagnostik Nuværende metoder til at vurdere en patients væskestatus og risiko for kongestion har betydelige begrænsninger. Klinikere stoler ofte på målinger som kumulative væskebalancer, daglige vægtændringer, fysiske undersøgelsesfund og biomarkører som NT-proBNP. Disse værktøjer har imidlertid vist sig utilstrækkeligt pålidelige eller specifikke til præcist at forudsige, hvilke patienter der vil udvikle WIPO under et SBT. Mens værktøjer som ekokardiografi er nyttige til at diagnosticere lungeødem efter det allerede er opstået, har de ikke demonstreret nytte i at identificere patienter i risiko på forhånd. Ligeledes kan lungeultralyd detektere lungeødem (B-linjer), men ikke identificere patienter i høj risiko før det sker.

   Foreslået Løsning (VExUS) Dette studie vil undersøge Venous Excess Ultrasound (VExUS) gradueringssystemet som et prædiktivt værktøj. VExUS er en ny, point-of-care ultralydsprotokol, der giver en omfattende vurdering af systemisk venøs kongestion. Den integrerer ultralydsmålinger af vena cava inferior med Doppler-strømmønstre i levervenerne, portåren og intrarenale vener for at generere en score, der kvantificerer graden af venøs kongestion.

   Begrundelse for Studiet Givet at systemisk kongestion er en central mekanisme i WIPO, har et værktøj, der kan måle det pålideligt ved sengen, enorm potentiale. VExUS giver realtids, gentagelig information, hvilket muliggør dynamisk patientovervågning. Den centrale begrundelse for dette studie er, at ved at bruge VExUS-scoren til at vurdere en patient før påbegyndelse af et SBT, kan klinikere muligvis identificere dem med høj risiko for kardiovaskulær-relateret vænningsfiasko. Denne proaktive identifikation ville tillade målrettede terapeutiske foranstaltninger at blive implementeret forebyggende, hvilket dermed forbedrer en patients klarhed til vænning, reducerer sandsynligheden for fiasko og minimerer konsekvenserne forbundet med forlænget mekanisk ventilation. Denne kliniske begrundelse understøtter studiet formelle hypoteser og mål.

2. Studiehypoteser og Mål 2.1. Primær Hypothese og Mål

   • Primær Hypothese: Vurderingen af systemisk kongestion ved hjælp af VExUS-ultralydsscoren umiddelbart før et spontant vejrtningsforsøg (SBT) kan identificere patienter, der er i risiko for vænningsfiasko.
   • Primært Mål: At evaluere nytten af VExUS-scoren til at forudsige fiasko ved vænning fra mekanisk ventilation.

2.2. Sekundære Hypoteser og Mål

• Sekundære Hypoteser:

  1. VExUS-scoren demonstrerer overlegen diagnostisk præstation i at identificere patienter i risiko for SBT-fiasko sammenlignet med andre metoder (lungeultralyd, hjerteultralyd og biomarkører).
  2. Patienter med en højere VExUS-score før SBT oplever en længere total vænningstid.
  3. Vurderingen af systemisk kongestion via VExUS kan forudsige behovet for reintubation.

• Sekundære Mål:

  1. At sammenligne den diagnostiske præstation af forskellige metoder (biomarkører, lungeultralyd, hjerteultralyd) til at forudsige SBT-fiasko.

  2. At evaluere, om der eksisterer en korrelation mellem den VExUS-vurderede grad af kongestion og antallet af dage krævet for vænning.

     Disse mål vil blive undersøgt gennem den specifikke, multicenter metodiske tilgang detaljeret i følgende afsnit.

  3. Studiedesign og Metodologi 3.1. Studiedesign Studiet er designet som en prospektiv, multicenter registrering. Designet betragtes som kvasi-eksperimentelt, fordi det evaluerer effekten af en intervention, den omfattende ultralydsvurdering, på en kohorte af patienter. Det er ikke et ægte eksperimentelt design, fordi der ikke er nogen tilfældig tildeling.

3.2. Studiepopulation og Stikprøvestørrelse

• Inklusionskriterier:

  • Patienter > 18 år.
  • Indlagt på en Intensivafdeling (ICU).
  • Krævende invasiv mekanisk ventilation i mere end 48 timer.
  • Opfylder centrets standardkriterier for at begynde vænning og gennemgå et SBT.

• Eksklusionskriterier:

  o Utilstrækkeligt ultralydsvindue til vurdering.

  o Tilstedeværelse af "do not reintubate" ordrer.

  o Patienter med tracheostomi.

  o Tilstedeværelse af atrieflimren.

  o Diagnosticeret levercirrose (portale hypertension).

  o Fravær af kvalificeret personale til at udføre ultralyd på tidspunktet for SBT.

  o Afslag på informeret samtykke.

• Stikprøvestørrelse: Studiet kræver i alt 350 patienter til den endelige analyse. Denne beregning er baseret på en antaget 30% vænningsfiaskorate, en alfarisiko på 0,05 og en statistisk styrke større end 0,8. Rekrutteringsmålet vil være højere for at tage højde for et estimeret 20% tab til opfølgning.

3.3. Studieprocedurer og Dataindsamling Følgende sekvens af procedurer og dataindsamling vil blive anvendt på hver indskrevet patient.

• Ved Studieindskrivelse Følgende baselinevariabler vil blive indsamlet:

  o Demografiske data (alder, køn, patienthistorie).

  o Årsag til ICU-indlæggelse og til påbegyndelse af mekanisk ventilation.

  o Sværhedsgrader (SAPS III og APACHE II).

  o Varighed af mekanisk ventilation før det første SBT.

• Før SBT-påbegyndelse Et omfattende sæt målinger vil blive udført umiddelbart før forsøget begynder:

  • Vitalparametre og Respiratorparametre: Hjertefrekvens, blodtryk, vejrtningsfrekvens, støtteniveau, tidalvolumen, FiO2 og PEEP.
  • Analytiske Parametre: Arterielle blodgasser (pH, O2, CO2), og de seneste laboratorieresultater for nyrefunktion, leverfunktion, elektrolytter og ProBNP.
  • Ultralydsvurderinger: Et komplet sæt lunge-, hjerte- og VExUS-ultralyd vil blive udført og gemt til senere analyse af blindede eksperter.
• SBT-protokol og Post-forsøgsmålinger SBT vil blive gennemført efter hvert centrums protokol, varer mellem 30 og 120 minutter via T-rør eller trykstøtte. Umiddelbart før patienten genforbindes til respiratoren (i tilfælde af fiasko) eller ekstuberes (i tilfælde af succes), vil et andet sæt målinger blive taget, inklusive vitalparametre, en arteriel blodgasprøve, Pro-BNP-niveau og gentagen lunge- og hjerteultralyd.

• Definition af Vænningsfiasko Vænningsfiasko, det primære studieoutcome, defineres som enten en fiasko af det spontane vejrtningsforsøg eller en fiasko af ekstubation.

  • Fiasko af det Spontane Vejrtningsforsøg: SBT afbrydes på grund af klinisk intolerance, der kræver genforbindelse til respiratoren.
  • Ekstubationsfiasko: Patient kræver redning med invasiv eller ikke-invasiv mekanisk ventilation inden for 48 timer efter ekstubation, eller patient dør inden for 48 timer efter ekstubation.

• Ved ICU-udskrivning De endelige variable, der skal indsamles, inkluderer:

  • Væskebalance fra indlæggelse til dagen for SBT.
  • Total væskebalance
  • Total varighed af mekanisk ventilation, inklusive antallet af dage fra det første SBT til endelig ekstubation, og ICU/sygehusliggetid.
  • Patientstatus (levende/død) ved ICU-udskrivning, 30 dage efter udskrivning og 90 dage efter udskrivning.

Integriteten af disse indsamlede data sikres gennem en omfattende datahåndterings- og kvalitetssikringsproces.

4. Datahåndtering og Kvalitetssikring Stringente datahåndterings- og kvalitetssikringsprotokoller er fundamentale for at opretholde integriteten af dette studie. Disse procedurer er designet til at sikre, at alle indsamlede data er nøjagtige, pålidelige og valide, hvilket er essentielt for at producere troværdige og reproducerbare forskningsresultater.

• 4.1. Datahåndteringssystem Studiet vil anvende en brugerdefineret database designet i RedCap-applikationen på koordineringscentret, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Dette system er fuldt overensstemmende med alle gældende databeskyttelsesregler. Ved afslutning af studiet vil databasen blive irreversibelt anonymiseret for at beskytte deltagernes fortrolighed.
• 4.2. Kvalitetssikringsplan Det Generelle Koordineringshold har ansvaret for at overvåge datakvalitet på tværs af alle deltagende centre. Denne proces inkluderer en tilfældig gennemgang af 5% af deltagere fra hvert center for at kontrollere for datanøjagtighed og fuldstændighed.
• 4.3. Manglende Data Plan En protokol er på plads for at håndtere manglende data. Koordineringsholdet vil udsende automatiske advarsler til forskere for at indhente manglende oplysninger. For at sikre integriteten af det endelige datasæt, vil enhver deltager med manglende primære variable eller mere end 10% manglende sekundære variable blive udelukket fra den endelige analyse.
• 4.4. Kildedataværifikation Hvert steds hovedforsker er ansvarlig for at sikre, at data indtastet i den elektroniske Case Report Form (CRF) er nøjagtige og konsistente med kildedokumenter, såsom patientjournaler. Forskere skal acceptere at give direkte adgang til disse kildedokumenter til overvågning, revision og inspektion af etiske komitéer eller reguleringsmyndigheder på anmodning.

Når data har passeret disse kvalitetstjek, vil de blive analyseret i henhold til en forudbestemt statistisk plan.

5. Statistisk Analyseplan Den statistiske analyseplan tjener som en foruddefineret roadmap for al dataanalyse. Denne tilgang forhindrer datadrevne konklusioner og sikrer, at studiet hypoteser testes objektivt og stringent i henhold til etablerede videnskabelige principper.

• Datapresentation

  • Kvalitative Variable: Data vil blive opsummeret som absolutte tal og tilsvarende procenter.
  • Kvantitative Variable: Data vil blive præsenteret som middelværdi og 95% konfidensinterval, eller som median og interkvartilområde for ikke-normalfordelte variable. Kolmogorov-Smirnov testen vil blive brugt til at vurdere datafordeling.

• Komparativ Analyse

  • Gruppesammenligninger: Forskelle mellem grupper vil blive analyseret ved hjælp af Student's t-test, χ2 test eller Mann-Whitney U test, som det er passende for datatypen og fordelingen.
  • Parrede Sammenligninger (præ- vs. post-SBT): Målinger taget før og efter SBT vil blive sammenlignet ved hjælp af en parret Student's t-test eller en Wilcoxon signed-rank test, afhængigt af datafordeling.
• Prædiktiv Præstationsanalyse For at adressere det primære mål vil Receiver Operating Characteristic (ROC) kurveanalyse blive anvendt til at evaluere VExUS og andre metoders evne til at forudsige vænningsfiasko. Den optimale tærskelværdi for hver prædiktiv indeks vil blive bestemt ved hjælp af Youden-indekset, som maksimerer summen af sensitivitet og specificitet. Den ikke-parametriske DeLong-metode vil blive brugt til formelt at sammenligne arealerne under ROC-kurverne for forskellige prædiktorer.
• Software Alle statistiske analyser vil blive udført ved hjælp af SPSS v25 og Stata softwarepakkerne.

Mens denne analytiske plan er robust, har studiet protokollen selv visse iboende begrænsninger, der fortjener diskussion.

6. Anerkendte Protokolbegrænsninger

1. Operatørafhængighed af Ultralyd: Ultralydsvurderinger er iboende operatørafhængige, hvilket betyder, at resultater kan variere baseret på færdigheder og teknik af personen, der udfører scanningen. Protokollen afhjælper dette ved at kræve, at alle vurderinger udføres af trænet personale, men inter-observer variabilitet forbliver en potentiel begrænsning.
2. Heterogenitet af Præ-SBT Pleje: Mens protokollen standardiserer SBT-proceduren selv, kan den kliniske håndtering af patienter på mekanisk ventilation op til SBT variere mellem deltagende centre. Denne variabilitet i præ-forsøgspleje introducerer en potentiel forvirrende faktor, der kunne påvirke patientresultater.
3. Ibøende VExUS-begrænsninger: VExUS-scoren selv har kendte begrænsninger, da visse kliniske tilstande kan påvirke dens målinger og ændre resultaterne. Selvom protokollen adresserer de fleste af disse gennem dens detaljerede eksklusionskriterier, repræsenterer de en begrænsning af værktøjet selv, der skal overvejes, når resultaterne fortolkes.